[논문 리뷰] New combinational therapies for cancer using modern statistical mechanics

Jorge A. González, M. Acanda외 17명|arXiv (Cornell University)|2019. 02. 02.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 196인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 비확장 통계역학 기반의 새로운 동적 모델을 제안하여 종양-숙주 상호작용를 시뮬레이션하고 조합 치료법을 최적화한다. 종양 유전자 타겟 치료, 종양 suppressor 재활성화, 면역요법, 혈관생성 억제, 바이로치료를 후기 강화 스케줄링과 통합함으로써, 이론적으로 다중 접근 치료 시퀀스의 상호작용을 통해 완전한 종양 제거를 예측한다. 특히 치료 강도가 시간에 따라 로그 또는 다항식적으로 증가할 경우에 효과적이다.

ABSTRACT

We investigate a new dynamical system that describes tumor-host interaction. The equation that describes the untreated tumor growth is based on non-extensive statistical mechanics. Recently, this model has been shown to fit successfully exponential, Gompertz, logistic, and power-law tumor growths. We have been able to include as many hallmarks of cancer as possible. We study also the dynamic response of cancer under therapy. Using our model, we can make predictions about the different outcomes when we change the parameters, and/or the initial conditions. We can determine the importance of different factors to influence tumor growth. We discover synergistic therapeutic effects of different treatments and drugs. Cancer is generally untreatable using conventional monotherapy. We consider conventional therapies, oncogene-targeted therapies, tumor-suppressors gene-targeted therapies, immunotherapies, anti-angiogenesis therapies, virotherapy, among others. We need therapies with the potential to target both tumor cells and the tumors' microenvironment. Drugs that target oncogenes and tumor-suppressor genes can be effective in the treatment of some cancers. However, most tumors do reoccur. We have found that the success of the new therapeutic agents can be seen when used in combination with other cancer-cell-killing therapies. Our results have allowed us to design a combinational therapy that can lead to the complete eradication of cancer.

연구 동기 및 목표

• 비확장 통계역학을 활용한 수학적 모델을 개발하여 복잡한 비선형 역학을 반영한 종양 성장 및 치료 반응을 기술한다.
• 일반적인 단일요법의 한계를 해결한다. 단일요법은 종종 약물 내성과 종양 재발로 인해 실패한다.
• 치료 결과를 향상시키기 위해 종양세포와 종양 미세환경을 동시에 타겟으로 하는 상호작용적 치료 조합을 규명한다.
• 완전한 종양 제거를 극대화하고 재발을 최소화하는 시간에 따라 변화하는 치료 스케줄링, 특히 후기 강화 전략을 설계한다.
• 면역요법, 옹류성 바이로치료, p53 조절제 등 다양한 치료 모odalities를 순차적이고 다단계 치료 프로토콜로 통합한다.

제안 방법

• 비확장 통계역학에서 유도된 일반화된 방정식을 사용하여 종양 성장 역학을 모델링하며, 이는 지수성장, 고프체르츠, 로지스틱, 거듭제곱 법칙 성장 패턴을 모두 적합할 수 있다.
• 모델은 종양 유전자 활성화, 종양 suppressor 비활성화(예: p53), 혈관생성, 종양 간세포 동역학 등 종양의 여러 특징을 포함한다.
• 치료 개입은 치료 강도(C(t)), 비확장성 파라미터(q), 수용 능력(X∞) 등의 파라미터 조절을 통해 시뮬레이션되며, 이는 다양한 치료 유형을 대변한다.
• 후기 강화 요법은 C(t) = 6(1 + t^0.2) 및 C(t) = 6(1 + t^2)와 같은 시간에 따라 변화하는 함수를 통해 구현되며, 내성에 대비해 치료 강도를 시간에 따라 증가시켜 치료 효과를 극대화한다.
• 고정점(P_I 및 P_II)을 식별하고, 분리자 분석을 통해 시스템이 완전한 종양 제거로 향하는 조건을 규명한다.
• 위상공간 역학을 활용해 조합 치료 시퀀스를 설계한다: 먼저 고정점(P_I)을 안정화하고, 그 다음 안정점이 아닌 고정점(P_II)을 초월하여 영구적인 종양 통제를 달성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비확장 통계역학은 지수성장, 고프체르츠, 거듭제곱 법칙 패턴을 포함한 이질적인 종양 성장 역학을 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 종양 유전자, 종양 suppressor, 혈관생성, 면역 반응을 타겟으로 하는 조합 치료가 완전한 종양 제거로 이르는 조건은 무엇인가?
• RQ3 특히 로그 또는 다항식적으로 증가하는 치료 강도를 갖는 후기 강화 스케줄링이 치료 내성과 재발을 극복하고 예방할 수 있는가?
• RQ4 종양 간세포와 p53 재활성화는 병합 치료 하에서 종양 진행을 유지하거나 역전시키는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 면역요법, 옹류성 바이로치료, 화학요법-방사선 요법 간의 상호작용이 동적 시스템에서 종양 없는 고정점의 안정성에 어떻게 영향을 미치는가?

주요 결과

• 비확장 통계역학 기반의 단일 프레임워크를 통해 지수성장, 고프체르츠, 로지스틱, 거듭제곱 법칙 성장 패턴을 모두 성공적으로 적합한다.
• C(t) = 6(1 + t^0.2) 및 C(t) = 6(1 + t^2)를 적용한 후기 강화 요법은 q < 1 조건에서도 완전한 종양 제거를 가능하게 하여 일정 복용량 요법의 한계를 극복한다.
• 종양 유전자 타겟 치료, 종양 suppressor 재활성화, 종양 간세포 타겟팅을 조합하면 모델에서 안정적인 종양 없는 고정점이 형성된다.
• 면역요법, 혈관생성 억제, 화학요법을 포함한 순차적 치료는 고정점 P_I를 안정화시켜 종양 제거를 위한 유리한 전제 조건을 조성한다.
• 세 번째 단계—면역요법, 전사 유전자 p53를 지닌 옹류성 바이로치료, 화학요법-방사선 요법, 로그 형태의 세포 사멸 함수를 통합—는 분리자인 안정점이 아닌 고정점 P_II를 초월하게 하여 영구적인 종양 통제를 보장한다.
• 모델은 p53 조절제를 면역요법 및 화학요법-방사선 요법과 조합할 경우 치료 효과와 치료 민감도를 크게 향상시킬 수 있다고 예측한다.