[논문 리뷰] New Insights into Initiation of Colon and Intestinal Cancer: The Significance of Central Stem Cells in the Crypt

Ali Mahdipour Shirayeh, Leili Shahriyari|arXiv (Cornell University)|2016. 10. 09.

Cancer Cells and Metastasis참고 문헌 42인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 결장암의 발병을 연구하기 위해 중심줄기세포(CeSCs)와 가장자리줄기세포(BSCs)라는 두 가지 줄기세포 집단을 포함하는 사차원 확률 모델을 개발한다. CeSC의 돌연변이 또는 이행증식 또는 분화된 세포 계열에서의 불사세포는 고고도의 고정 확률(>0.2)과 빠른 클론 확장을 유도하며, 이는 CeSC가 종양 발병을 막기 위한 치료적 개입의 핵심 타겟임을 시사한다.

ABSTRACT

Rapidly dividing tissues, like intestinal crypts, are frequently chosen to investigate the process of tumor initiation, because of their high rate of mutations. To study the interplay between normal and mutant as well as immortal cells in the human colon or intestinal crypt, we developed a 4-compartmental stochastic model for cell dynamics based on current discoveries. Recent studies of the intestinal crypt have revealed the existence of two stem cell groups. Therefore, our model incorporates two stem cell groups (central stem cells (CeSCs) and border stem cells (BSCs)), plus one compartment for transit amplifying (TA) cells and one compartment of fully differentiated (FD) cells. However, it can be easily modified to have only one stem cell group. We find that the worst-case scenario occurs when CeSCs are mutated, or an immortal cell arises in the TA or FD compartments. The probability that the progeny of a single advantageous CeSC mutant will take over the entire crypt is more than $0.2$, and one immortal cell always causes all FD cells to become immortals.Moreover, when CeSCs are either mutants or wild-type (w.t.) individuals, their progeny will take over the entire crypt in less than 100 days if there is no immortal cell. Unexpectedly, if the CeSCs are wild-type, then non-immortal mutants with higher fitness are washed out faster than those with lower fitness. Therefore, we suggest one potential treatment for colon cancer might be replacing or altering the CeSCs with the normal stem cells.

연구 동기 및 목표

• 중심줄기세포(CeSCs)와 가장자리줄기세포(BSCs)가 결장 및 장암 발병에 미치는 역할를 이해하기 위해.
• 세포 계층 내에서 돌연변이 및 불사세포의 확장을 모델링하기 위해.
• 다양한 계열에서 기원한 단일 돌연변이 세포의 고정 확률 및 고정까지의 시간을 결정하기 위해.
• 원형질 CeSC가 돌연변이 또는 불사세포 집단의 확장을 효과적으로 억제할 수 있는지 평가하기 위해.
• 종양 발병을 방지하기 위해 CeSC를 표적으로 삼는 치료 전략의 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 중앙줄기세포(CeSCs), 가장자리줄기세포(BSCs), 이행증식(TA)세포, 완전히 분화된(FD)세포로 구성된 사계절 확률 모델을 개발하였다.
• 마우스 고분비 실험 데이터를 기반으로 세포 분열, 분화, 이동(가장자리줄기세포에서 중심줄기세포로), 그리고 사망률을 포함하였다.
• 돌연변이 세포는 원형질 대비 적합도 값을 (r1) 할당하였으며, 불사세포는 사망률이 0으로 모델링되었다.
• 시간 단위를 일로 가정하고 1일 세포 주기 기반으로 이산 시간 단계에서 확률적 세포 역학을 시뮬레이션하기 위해 모란 과정을 적용하였다.
• 100회의 시뮬레이션을 통해 몬테카를로 방법으로 고정 확률 및 고정까지의 시간을 추정하였으며, 평균과 표준편차를 구하기 위해 5번 반복하였다.
• 모델은 마우스 장고분비에서 알려진 실험적 역학을 재현함으로써 검증되었으며, 유사한 가정 하에 인간 고분비로도 확장되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 중앙줄기세포 계열에서 기원한 단일 돌연변이 세포의 고정 확률은 얼마이며, 이는 돌연변이 적합도에 따라 어떻게 달라지는가?
• RQ2 이행증식 또는 분화된 세포 계열에 불사세포가 존재할 경우, 전체 고분비가 불사세포로 완전히 대체될 가능성이 어떻게 영향을 받는가?
• RQ3 원형질 중심줄기세포가 비불사성 또는 유리한 돌연변이 세포의 확장을 효과적으로 억제할 수 있는가?
• RQ4 단일 돌연변이 중심줄기세포의 후손이 고분비를 지배하기까지 걸리는 시간은 얼마이며, 대칭 분열 확률에 따라 어떻게 변화하는가?
• RQ5 가장자리줄기세포에서 중심줄기세포로의 이동이 고분비 내 돌연변이 세포의 생존 및 확산에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 중심줄기세포에서 유리한 돌연변이(예: APC-/-)의 고정 확률은 0.2를 초과하여 높은 클론 확장 가능성을 나타낸다.
• 이행증식 또는 분화된 세포 계열에 단일 불사세포가 존재하면, 항상 모든 분화된 세포가 불사세포로 대체된다.
• CeSC가 원형질일 경우, 높은 적합도를 가진 비불사성 돌연변이 세포는 낮은 적합도를 가진 세포보다 더 빨리 퇴출되며, 이는 직관과는 반대이다.
• 단일 원형질 CeSC의 후손은 약 두 달 이내에 P53 R175H 돌연변이를 0.27의 확률로 제거할 수 있다.
• APC-/- 돌연변이를 고분비에서 완전히 제거하기 위해서는 최소 두 개의 원형질 CeSC가 필요하다.
• 불사세포가 존재하지 않을 경우, 단일 돌연변이 CeSC의 고정은 100일 이내에 발생하며, 이는 열악한 돌연변이(예: P53 R175H)는 더 빠르게, 이로운 돌연변이(예: APC-/-)는 느리게 고정되는 것으로 나타났다(50일 이상 소요됨).