[논문 리뷰] NodeCoder: a graph-based machine learning platform to predict active sites of modeled protein structures

Nasim Abdollahi, Seyed Ali Madani Tonekaboni외 3명|arXiv (Cornell University)|2023. 02. 07.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 7

한 줄 요약

NodeCoder는 잔기 수준의 데이터를 AlphaFold2 예측 3차원 구조에 매핑하고, 이를 접촉 네트워크로 인코딩한 후 그래프 컬러리션 네트워크(GCN)를 적용하여 기능성 단백질 부위를 예측하는 그래프 기반 기계학습 플랫폼이다. 이는 리간드 결합 부위 예측에서 P2Rank를 능가했으며, 단일 재사용 가능한 프레임워크로 6종의 다양한 기능적 과제를 지원한다.

ABSTRACT

While accurate protein structure predictions are now available for nearly every observed protein sequence, predicted structures lack much of the functional context offered by experimental structure determination. We address this gap with NodeCoder, a task-independent platform that maps residue-based datasets onto 3D protein structures, embeds the resulting structural feature into a contact network, and models residue classification tasks with a Graph Convolutional Network (GCN). We demonstrate the versatility of this strategy by modeling six separate tasks, with some labels derived from other experimental structure studies (ligand, peptide, ion, and nucleic acid binding sites) and other labels derived from annotation databases (post-translational modification and transmembrane regions). Moreover, A NodeCoder model trained to identify ligand binding site residues was able to outperform P2Rank, a widely-used software developed specifically for ligand binding site detection. NodeCoder is available as an open-source python package at https://pypi.org/project/NodeCoder/.

연구 동기 및 목표

• AlphaFold2와 같은 모델에서 예측된 고정밀도 단백질 구조에 기능적 맥락이 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 모델링된 단백질 구조상 다양한 기능적 부위(예: 리간드, 이온, PTM, 막통과)를 예측하기 위한 통합적이고 과제에 종속되지 않는 프레임워크를 개발하기 위해.
• 고해상도 실험적 구조가 필요 없이 구조적 위상과 생물물리적 특징을 활용하여 정확한 잔기 분류를 가능하게 하기 위해.
• 다양한 계산 생물학적 응용(리간드 결합 부위 예측을 초과)을 지원하는 확장 가능한 오픈소스 플랫폼을 구축하기 위해.

제안 방법

• PDB 또는 애너테이션 데이터베이스에서 유래한 잔기 수준의 레이블을 AlphaFold2로부터 예측된 3차원 단백질 구조에 매핑한다.
• 각 잔기를 노드로, 잔기 간의 공간적 근접성(5Å 이내)을 간선으로 하는 잔기 접촉 네트워크를 구성한다.
• 각 잔기의 생물물리적 특징(예: 용매 노출도, 비극성, 전기적 위치 에너지)을 계산하고 이를 노드 특징 벡터에 통합한다.
• 접촉 그래프에서 계층적 표현을 학습하기 위해 다층 그래프 컬러리션 네트워크(GCN)를 적용하며, ELU 및 LogSoftMax 활성화 함수를 사용한다.
• 고정된 학습률 0.01로 Adam 옵timizer를 사용하여 교차 엔트로피 손실을 최소화하며, 10,000 에포크 동안 PR AUC를 기준으로 최고의 모델을 선택한다.
• 기능 애너테이션이 없는 단백질을 제외하여 클래스 불균형 편향을 방지하기 위해 인간 프로테오믹스 데이터셋(3,823개 단백질)을 5겹 교차검증으로 활용한다.

Figure 1 : Schematic representation of NodeCoder platform based on a graph convolutional network model that embeds representation of an AlphaFold2 predicted protein structure and performs residue classification tasks. The protein residue graph is constructed from its 3D structure, where nodes corres

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실험적 고해상도 데이터에 의존하지 않고, 예측된 단백질 구조상 다양한 기능적 부위를 효과적으로 예측할 수 있는 단일 통합 그래프 기반 딥러닝 프레임워크가 가능한가?
• RQ2 P2Rank와 같은 전용 도구에 비해 NodeCoder는 AlphaFold2 예측 구조상 리간드 결합 부위를 예측하는 데에서 어떤 성능을 보이는가?
• RQ3 통합된 GCN 아키텍처가 탈인산화, 막통과 영역, 금속 이온 결합 부위와 같은 서로 다른 기능적 과제에 얼마나 잘 일반화되는가?
• RQ4 클래스 불균형이 있는 기능 부위 예측 과제에서 모델의 정확도는 얼마나 견고한가? 이러한 상황에서 성능을 가장 잘 반영하는 평가 지표는 무엇인가?

주요 결과

• NodeCoder는 널리 사용되는 전용 도구인 P2Rank에 비해 리간드 결합 부위 예측에서 뛰어난 성능을 보이며, 일반화 가능한 GCN 접근 방식의 효과성을 입증했다.
• 리간드, 펩타이드, 이온, 핵산, 탈인산화, 막통과 영역 예측을 포함한 6종의 독립된 기능 과제에서 높은 정밀도와 재현율을 달성했다.
• 접촉 네트워크 추상화를 통해, AlphaFold2 예측에서 측쇄 구조가 덜 정확하더라도 구조적 위상을 효과적으로 포착할 수 있었다.
• 교차검증 결과, 5개의 폴드에서 일관된 성능을 보였으며, 모델의 견고성과 일반화 능력을 평가하기 위해 주로 PR AUC를 사용했다.
• 생물물리적 특징과 그래프 컬러리션의 융합을 통해 기능 부위 예측에 필수적인 복잡한 장거리 잔기 상호작용을 효과적으로 모델링했다.
• PyPI 및 GitHub 통한 NodeCoder의 오픈소스 공개는 계산 생물학 및 약물 개발 분야에서 새로운 예측 과제를 위한 광범위한 채택과 확장 가능성을 보장한다.

Figure 2 : Left: ROC AUC for two classification tasks, (a) ligand binding site and (b) metal ion binding site, each generated by five separate models at varying distance thresholds for the protein contact network ( $5\textrm{\AA}$ , $8\textrm{\AA}$ , $10\textrm{\AA}$ , $12\textrm{\AA}$ , and $14\tex