[논문 리뷰] Noise in Biomolecular Systems: Modeling, Analysis, and Control Implications

Corentin Briat, Mustafa Khammash|arXiv (Cornell University)|2022. 09. 28.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 생물분자 시스템의 노이즈를 확률적 반응 네트워크를 사용하여 모델링하고 분석하며 제어하기 위한 체계이론적 프레임워크를 제안한다. 이는 노이즈가 합성 생물학에서 기능적 이점으로 활용될 수 있음을 보여주며, 에르고딕성(ergodicity)을 핵심 안정성 기준으로 도입하여, 노이즈가 결정론적 설정에서는 달성할 수 없는 새로운 회로 행동을 가능하게 한다.

ABSTRACT

While noise is generally associated with uncertainties and often has a negative connotation in engineering, living organisms have evolved to adapt to (and even exploit) such uncertainty to ensure the survival of a species or implement certain functions that would have been difficult or even impossible otherwise. In this article, we review the role and impact of noise in systems and synthetic biology, with a particular emphasis on its role in the genetic control of biological systems, an area we refer to as Cybergenetics. The main modeling paradigm is that of stochastic reaction networks, whose applicability goes beyond biology, as these networks can represent any population dynamics system, including ecological, epidemiological, and opinion dynamics networks. We review different ways to mathematically represent these systems, and we notably argue that the concept of ergodicity presents a particularly suitable way to characterize their stability. We then discuss noise-induced properties and show that noise can be both an asset and a nuisance in this setting. Finally, we discuss recent results on (stochastic) Cybergenetics and explore their relationships to noise. Along the way, we detail the different technical and biological constraints that need to be respected when designing synthetic biological circuits. Finally, we discuss the concepts, problems, and solutions exposed in the article; raise criticisms and concerns about current ideas and approaches; suggest current (open) problems with potential solutions; and provide some ideas for future research directions.

연구 동기 및 목표

• 유전적으로 동일한 세포에서 내재적 및 외재적 노이즈가 유전자 발현과 세포 결정에 미치는 영향를 이해하기 위해.
• 확률적 반응 네트워크를 기반으로 한 수학적 프레임워크를 개발하여 생물분자 시스템의 노이즈를 모델링하고 분석하기 위해.
• 노이즈를 교란 요소가 아니라 합성 생물학적 회로 설계에서 기능적 메커니즘으로 활용할 수 있는지를 조사하기 위해.
• 노이즈의 이용, 억제 또는 내성 가능성을 가능하게 하는 반응 네트워크의 위상적 및 구조적 특징을 규명하기 위해.
• 시스템 이론과 합성 생물학을 제어 이론과 연결하기 위해, 노이즈 인식 설계 원칙을 형식화하여 합성 회로 설계에 적용하기 위해.

제안 방법

• 분자 상호작용이 적당성 함수로 기술되고 연속 시간 마르코프 과정에 의해 지배되는 확률적 반응 네트워크를 사용하여 생물분자 시스템을 모델링한다.
• 특히 낮은 분자 복제 수 조건에서의 장기적 안정성과 수렴성을 특성화하기 위해 에르고딕성을 적용한다.
• 낮은 복제 수에서 발생하는 랜덤한 반응 시기로 인한 내재적 노이즈와 세포 이질성 및 환경 변동으로 인한 외재적 노이즈를 구분한다.
• 확률적 및 통계적 도구를 사용하여 표현형 다양화, 운명 안정화, 확률적 스위칭과 같은 노이즈 유도 현상을 분석한다.
• 상태에 따라 다를 수 있는 무작위 방식으로 유전 프로그램의 실행을 모델링하고 추론하기 위해 확률적 페트리 넷을 형식화로 사용한다.
• 모듈성이 없는 통합적인 회로 설계 원칙을 제안한다. 예를 들어 AIC 기반 PID 제어기와 같은 단일 구조형 설계는 내재적 노이즈와 비선형 상호작용을 활용하여 효율성을 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확률적 반응 네트워크를 사용하여 생물분자 시스템의 노이즈를 공식적으로 모델링하고 분석함으로써, 불확실성 하에서의 시스템 행동을 예측할 수 있는가?
• RQ2 에르고딕성이 특히 낮은 복제 수 영역에서 생물분자 확률적 네트워크의 안정성과 수렴성을 보장하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 노이즈가 표현형 다양성 또는 강건한 적응과 같은 기능적 이점을 달성하는 데 어떻게 활용될 수 있는가?
• RQ4 반응 네트워크의 위상적 특징 중에서 노이즈 내성, 노이즈 증폭 또는 노이즈 억제를 가능하게 하는 것은 무엇인가?
• RQ5 노이즈가 핵심 요소일 때, 기존의 모듈러 접근 방식에 비해 비모듈러적이고 통합적인 설계 원칙이 얼마나 뛰어난 성능을 낼 수 있는가?

주요 결과

• 에르고딕성은 낮은 분자 복제 수 조건에서 특히 중요한 생물분자 확률적 네트워크의 장기적 안정성을 특성화하는 강력한 수학적 기준을 제공한다.
• 피드백 제어로는 내재적 노이즈를 완전히 억제할 수 없으며, 이는 결정론적 제어 전략이 생물분자 시스템에 적용될 때의 근본적인 한계를 보여준다.
• 노이즈 증폭은 확률적 스위칭과 표현형 다양화를 가능하게 하며, 이는 세포 사멸과 박테리아 내성과 같은 과정에 필수적이다.
• 세포 운명을 안정화시키는 노이즈 필터링 메커니즘이 존재하며, 이는 노이즈를 발달 및 조절 네트워크의 강건성을 향상시키는 데 활용될 수 있음을 시사한다.
• 단일 구조형 비모듈러 설계(예: AIC 기반 PID 제어기)는 내재된 비선형성과 노이즈를 활용함으로써 모듈러 대비 낮은 복잡성으로도 뛰어난 성능을 달성할 수 있다.
• 반응 네트워크의 위상적 구조는 시스템이 노이즈에 내성인지 또는 고장에 취약한지를 결정하며, 이는 네트워크 아키텍처가 노이즈 인식 설계에 있어 핵심적임을 시사한다.