[논문 리뷰] Non-alignment comparison of human and high primate genomes

Valery Kirzhner, Svetlana Frenkel외 1명|arXiv (Cornell University)|2011. 11. 26.

Genomics and Phylogenetic Studies참고 문헌 43인용 수 29

한 줄 요약

이 연구는 유전자가 아닌 고도로 진화한 영장류 게놈을 비교하기 위해 k-mer 점수와 GC 함량을 기반으로 한 구성 스펙트럼(CS) 분석을 사용하는 비정렬 방법을 제안한다. 이 방법은 이질적인 앵커에 의존하지 않고도 장기간 유지된 유사한 염색체 정렬 영역을 탐지할 수 있다. 이 접근법은 반복적 요소와 '다크 매터'를 포함한 비암호화 DNA에서 강력한 진화적 신호를 드러내며, k-mer와 GC 함량 분석을 통합함으로써 진화적으로 보존된 조직 구조를 더 잘 탐지할 수 있다.

ABSTRACT

Compositional spectra (CS) analysis based on k-mer scoring of DNA sequences was employed in this study for dot-plot comparison of human and primate genomes. The detection of extended conserved synteny regions was based on continuous fuzzy similarity rather than on chains of discrete anchors (genes or highly conserved noncoding elements). In addition to the high correspondence found in the comparisons of whole-genome sequences, a good similarity was also found after masking gene sequences, indicating that CS analysis manages to reveal phylogenetic signal in the organization of noncoding part of the genome sequences, including repetitive DNA and the genome "dark matter". Obviously, the possibility to reveal parallel ordering depends on the signal of common ancestor sequence organization varying locally along the corresponding segments of the compared genomes. We explored two sources contributing to this signal: sequence composition (GC content) and sequence organization (abundances of k-mers in the usual A,T,G,C or purine-pyrimidine alphabets). Whole-genome comparisons based on GC distribution along the analyzed sequences indeed gives reasonable results, but combining it with k-mer abundances dramatically improves the ordering quality, indicating that compositional and organizational heterogeneity comprise complementary sources of information on evolutionary conserved similarity of genome sequences.

연구 동기 및 목표

• 유전자 또는 보존된 염기서열 요소의 앵커에 의존하지 않고 인간과 고도로 진화한 영장류 게노믹에서 보존된 유사한 염색체 정렬 영역을 탐지하기 위해.
• 염기서열 구성(GC 함량)과 염기서열 조직(k-mer 빈도)이 진화적 유사성 탐지에 기여하는 정도를 평가하기 위해.
• 비암호화 영역, 특히 반복 DNA와 '다크 매터'가 감지 가능한 진화적 신호를 지닐 수 있는지 탐색하기 위해.
• 기존 정렬 방법을 초월한 다중 게노믹 특징 통합을 통해 전체 게노믹 비교의 해상도와 정확도를 향상시키기 위해.

제안 방법

• DNA 서열의 k-mer 점수 기반 구성 스펙트럼(CS) 분석을 사용하여 게노믹 전역 유사성 프로파일을 생성하였다.
• 연속적인 흐린 유사성에 기반한 이질적인 앵커가 아닌 전체 게노믹 서열을 비교하기 위해 도트 플롯 시각화를 사용하였다.
• 비암호화 영역을 분리하고 분석하기 위해 유전자 서열을 마스킹하여, 이 방법이 비암호화 진화적 신호에 얼마나 민감한지 테스트하였다.
• A, T, G, C 및 푸린-피리미딘 알파벳 기반의 k-mer 빈도와 GC 분포를 통합하여 유사성 탐지 능력을 향상시켰다.
• 비교된 세그먼트 전역에서 유사성 신호의 연속성과 일관성 수준을 평가하여 게노믹 순서의 품질을 평가하였다.
• 공통된 구성 및 조직 패턴을 기반으로 인간과 고도로 진화한 영장류 게노믹에서 보존된 유사한 염색체 정렬 영역을 식별하기 위해 이 방법을 적용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비정렬 방법이 이질적인 앵커에 의존하지 않고 인간과 영장류 게노믹에서 보존된 유사한 염색체 정렬 영역을 탐지할 수 있는가?
• RQ2 반복 DNA와 '다크 매터'를 포함한 비암호화 영역이 구성 분석에 의해 감지 가능한 진화적 신호를 얼마나 포함하고 있는가?
• RQ3 GC 함량과 k-mer 빈도를 통합하면 어떻게 진화적으로 보존된 게노믹 조직의 탐지 능력이 향상되는가?
• RQ4 공통 조상의 서열 조직 신호가 비암호화 영역의 구성 및 조직 이질성에 그대로 유지되는가?
• RQ5 도트 플롯에서의 연속적인 흐린 유사성이 기존 정렬 방법이 실패하는 상황에서 의미 있는 진화적 관계를 드러낼 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 정렬이 필요 없이 오직 k-mer와 GC 함량 신호만을 사용하여 인간과 영장류 게노믹에서 장기간 유지된 보존된 유사한 염색체 정렬 영역을 성공적으로 탐지하였다.
• 유전자 서열을 마스킹한 후에도 전체 게노믹 비교에서 높은 유사성이 관찰되어 비암호화 영역이 중요한 진화적 정보를 지닌다는 것을 시사한다.
• k-mer 빈도와 GC 분포를 통합함으로써, 각각의 특징를 별도로 사용했을 때보다 게노믹 순서의 품질이 크게 향상되었다.
• 반복 요소를 포함한 비암호화 DNA의 구성 및 조직 이질성은 진화적 보존 탐지에 상호 보완적인 신호를 제공한다.
• 이 방법은 국소적인 서열 조직 및 구성의 변동성이 공통 조상의 게노믹 조직을 반영하고 있음을 드러내어, 비교 게노믹스에서의 활용 가능성을 뒷받침한다.
• 이 방법은 다양한 영장류 계통에서 보존된 영역을 탐지하는 데 있어 뛰어난 강건성을 보였으며, 비정렬 게노믹스에 넓은 적용 가능성을 시사한다.