[논문 리뷰] Non-genetic variability: survival strategy or nuisance?

Ethan Levien, Jiseon Min외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 12.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 58인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 동일한 유전자를 가진 미생물 집단에서 발생하는 비유전적 표현형 변동성이 집단 동역학에 미치는 영향을 검토한다. 이는 변동성을 진화적 생존 전략으로서의 역할(예: 휴면세포나 이중안정성 유전자 네트워크를 통한 베파이드 헤징)과 해로운 부작용으로서의 역할로 구분한다. 변동성이 생존에 미치는 영향, 예를 들어 성장 속도나 분열 시기와 같은 표현형 특성에 따라 달라지며, 이는 특히 세포 특성과 적합도 간의 기능적 관계에 따라 결정된다는 점을 강조한다. 따라서 맥락에 따라 달라지는 영향을 규명하기 위해 이론과 실험을 통합한 접근이 필요하다.

ABSTRACT

The observation that phenotypic variability is ubiquitous in isogenic populations has led to a multitude of experimental and theoretical studies seeking to probe the causes and consequences of this variability. Whether it be in the context of antibiotic treatments or exponential growth in constant environments, non-genetic variability has shown to have significant effects on population dynamics. Here, we review research that elucidates the relationship between cell-to-cell variability and population dynamics. After summarizing the relevant experimental observations, we discuss models of bet-hedging and phenotypic switching. In the context of these models, we discuss how switching between phenotypes at the single-cell level can help populations survive in uncertain environments. Next, we review more fine-grained models of phenotypic variability where the relationship between single-cell growth rates, generation times and cell sizes is explicitly considered. Variability in these traits can have significant effects on the population dynamics, even in a constant environment. We show how these effects can be highly sensitive to the underlying model assumptions. We close by discussing a number of open questions, such as how environmental and intrinsic variability interact and what the role of non-genetic variability in evolutionary dynamics is.

연구 동기 및 목표

• 비유전적 표현형 변동성이 이소지성 집단에서 진화적 적응인지, 또는 확률적 과정의 부산물인지 명확히 하기.
• 일정한 환경에서 단일세포의 성장 속도, 분열 시간, 세포 크기의 변동성이 집단 수준의 적합도에 어떻게 영향을 미치는지 검토하기.
• 환경의 불확실성 하에서 집단 생존을 향상시키는 표현형 전환과 베파이드 헤징 전략의 역할 평가하기.
• 세포 특성이 적합도와 어떻게 관련되는지에 대한 모델 가정이 집단 동역학에 얼마나 민감하게 영향을 미치는지 부각하기.
• 내재적 변동성과 환경적 변동성 간의 상호작용과 비유전적 다양성의 진화적 역할에 대한 열린 질문 식별하기.

제안 방법

• 미세유체 라인저지 추적 및 단일세포 측정 자료를 바탕으로 성장 속도, 세대 시간, 세포 크기의 변동성 정량화하기.
• 변동 환경 하에서 베파이드 헤징과 표현형 전환을 수학적으로 분석하며, 마이크로바이얼 적합도에 적용된 켈리의 도박 이론 포함.
• 표현형 상태 간 전환의 집단 수준 영향을 연구하기 위해 근사 모델 사용, 특히 항생제 내성과 유당 대사에서의 응용.
• 단일세포 성장 역학을 집단 적합도와 직접 연결하는 세밀한 모델 분석하며, 적합도 함수가 볼록 또는 오목한지에 중점을 둔다.
• 세포 분열 시 단백질 비대칭 분배가 적합도에 대한 단백질 농도 기능적 의존성에 따라 집단 성장에 어떤 영향을 미치는지 평가하기.
• 미래 연구는 이론과 실험 설계를 통합하여, 집단 수목과 시계열 데이터를 활용해 모델 예측 검증을 제안한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비유전적 변동성이 변동 환경에서 집단 적합도를 향상시키는 조건은 무엇이며, 언제는 감소시키는가?
• RQ2 일정한 환경에서 단일세포 성장 속도의 변동성이 장기적인 집단 동역학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 비대칭 단백질 분배가 집단 성장에 유익한지 유해한지 결정되는 요소는 무엇인가?
• RQ4 스 pope틱한 유전자 발현, 비대칭 분열, 환경 노이즈 등 다양한 표현형 변동의 원천이 어떻게 상호작용하여 집단 적합도를 형성하는가?
• RQ5 진화적 선택이 장기적 집단 성장을 최적화하기 위해 표현형 전환 빈도를 최적화할 수 있으며, 만약 가능하면 어떤 조건에서 그러한 최적화가 이루어지는가?

주요 결과

• 비유전적 변동성, 예를 들어 성장 속도에서, E. coli에서는 CV가 0.06에 이르기도 하지만, Salmonella에서는 최대 0.6에 이르며, 이는 맥락에 따라 달라지는 변동성을 시사한다.
• E. coli의 휴면세포는 항생제 노출 이전에 무작위적으로 발생하므로, 이 변동성이 스트레스에 대한 반응이 아니라 사전 존재하는 베파이드 헤징 전략임을 시사한다.
• 일정한 환경에서는 성장 속도 변동성이 적합도 함수가 단백질 농도에 대해 볼록하거나 오목한지에 따라 집단 적합도를 향상시키거나 저해할 수 있다.
• 단백질의 비대칭 분배는 계통별 노화와 적합도 차이를 유도할 수 있으며, 집단 성장에 대한 영향은 적합도-단백질 농도 관계의 형태에 매우 민감하다.
• 표현형 전환 모델은 최적의 전환 빈도가 존재하며, 이는 확률적 제어 이론과 켈리의 도박 이론 원리를 활용해 유도할 수 있다. 다만 연속적 성장 모델은 기술적 복잡성을 야기한다.
• 이론적 모델은 같은 변동성이 한 특성(예: 세대 시간)에서는 유익할 수 있고 다른 특성(예: 성장 속도)에서는 해로울 수 있음을 시사하며, 맥락 기반 모델링의 필요성을 강조한다.