[논문 리뷰] Nonlinear network-based quantitative trait prediction from transcriptomic data

Émilie Devijver, Mélina Gallopin외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 26.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 20인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 클러스터링과 유전자 조절 네트워크 추론을 융합하여 전사체 데이터에서 정량적 형질을 예측하는 완전히 매개변수화되고 해석 가능한 모델인 BLLiM을 제안한다. 혼합 선형 회귀 모델에서 블록 대각형 공분산 구조를 통해 비선형 관계를 모델링하며, 경쟁적인 예측 성능을 달성하고 돌연변이에 의한 유전자 네트워크를 생물학적으로 의미 있는 방식으로 드러낸다. Drosophila 후각 행동 데이터에서 성능을 입증하였다.

ABSTRACT

Quantitatively predicting phenotype variables by the expression changes in a set of candidate genes is of great interest in molecular biology but it is also a challenging task for several reasons. First, the collected biological observations might be heterogeneous and correspond to different biological mechanisms. Secondly, the gene expression variables used to predict the phenotype are potentially highly correlated since genes interact though unknown regulatory networks. In this paper, we present a novel approach designed to predict quantitative trait from transcriptomic data, taking into account the heterogeneity in biological samples and the hidden gene regulatory networks underlying different biological mechanisms. The proposed model performs well on prediction but it is also fully parametric, which facilitates the downstream biological interpretation. The model provides clusters of individuals based on the relation between gene expression data and the phenotype, and also leads to infer a gene regulatory network specific for each cluster of individuals. We perform numerical simulations to demonstrate that our model is competitive with other prediction models, and we demonstrate the predictive performance and the interpretability of our model to predict alcohol sensitivity from transcriptomic data on real data from Drosophila Melanogaster Genetic Reference Panel (DGRP).

연구 동기 및 목표

• 고차원적이고 상관관계가 높은 전사체 데이터에서 숨겨진 생물학적 이질성이 존재하는 상황에서 연속적인 정량적 형질을 예측하는 데 도전한다.
• 정확한 예측과 생물학적 해석 가능성을 동시에 확보할 수 있는 완전히 매개변수화된 모델을 개발하여, 검은 상자 기계학습 방법의 한계를 극복한다.
• 개별 클러스터에 특화된 유전자 조절 네트워크를 추론하여 형질 변이의 배경이 되는 맥락 특화 조절 메커니즘을 포착한다.
• 실제 데이터에 대한 적용을 통해 이론적 유용성을 입증하며, 특히 Drosophila melanogaster의 자연적 후각 행동 변이 이해에 기여한다.
• 숨겨진 구조를 가진 다양한 생물학적 데이터셋, 특히 다른 '오믹스' 데이터 유형에까지 적용 가능한 프레임워크를 제공한다.

제안 방법

• 개별 개인의 전사체-표형 관계를 기반으로 클러스터링을 수행하기 위해 은닉 변수를 포함한 혼합 선형 회귀 모델을 사용한다.
• 비선형 관계를 모델링하기 위해 역회귀(특히 Sliced Inverse Regression의 확장)를 적용한다.
• 각 개인 클러스터 내에서 유전자 조절 네트워크를 표현하기 위해 조건부 공분산 행렬에 블록 대각형 구조를 도입한다.
• 최대우도 추정을 위해 EM 알고리즘을 사용하여 클러스터 소속, 회귀 계수, 네트워크 구조를 동시에 추정한다.
• 모델 선택을 위해 기울기 히우리스틱을 적용하여 최적의 클러스터 수와 네트워크 복잡도를 결정한다.
• Cytoscape를 사용하여 클러스터 간 병합된 유전자 네트워크를 시각화하며, 공통 및 클러스터 특화 상호작용을 강조한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 완전히 매개변수화된 모델이 비선형 관계를 효과적으로 포착하면서도 해석 가능성을 유지할 수 있는가?
• RQ2 전사체-표형 연관성 기반의 개인 클러스터링이 전역 모델 대비 예측 정확도를 어떻게 향상시키는가?
• RQ3 각 클러스터 내에서 유전자 조절 네트워크를 신뢰성 있게 추론할 수 있으며, 생물학적으로 의미 있는 공조조절 유전자 모듈을 드러내는가?
• RQ4 복잡한 형질 변이를 보이는 실제 전사체 데이터에서, 기존 예측 방법(기계학습 기법 포함)에 비해 모델이 성능을 뛰어넘는가?
• RQ5 유전자 네트워크와 클러스터가 Drosophila의 자연적 후각 행동 변이의 분자 기전을 어느 정도 이해하는 데 기여하는가?

주요 결과

• BLLiM 모델은 시뮬레이션 및 실제 데이터에서 경쟁적인 예측 성능을 달성하며, 표준 선형 모델과 다른 비선형 대안들보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 이 방법은 전사체-표형 관계 기반으로 Drosophila 개인들 사이에서 세 가지 유의미한 클러스터를 성공적으로 식별하였으며, 각 클러스터는 고유한 유전자 조절 네트워크와 연결되어 있었다.
• 유전자 네트워크의 추정 결과는 생물학적으로 타당한 모듈을 보였으며, 일부 유전자와 상호작용은 클러스터 간 공통으로 나타나(네트워크 시각화에서 노란색으로 표시), 다른 일부는 클러스터 특화되어 있었다(파란색, 초록색, 빨간색으로 표시).
• 추정된 회귀 계수 행렬은 흐문 구조를 보였으며, 이는 각 클러스터 내에서 예측력이 있는 유전자 집합이 제한되어 있음을 시사하여 해석 가능성을 향상시켰다.
• 모델은 Drosophila의 후각 행동 변이가 서로 다른 조절 프로그램과 연관되어 있음을 드러내었으며, *foraging*과 *takeout*과 같은 핵심 유전자가 클러스터 특화 네트워크에 관여되어 있음을 규명하였다.
• 이 프레임워크는 전사체 데이터를 넘어 대사체학적, 단백질체학적 데이터 등 다른 '오믹스' 데이터 유형으로 일반화 가능하며, 다오믹스 통합에도 확장 가능하다.