[논문 리뷰] Normalized rotation shape descriptors and lossy compression of molecular shape

Jarek Duda|arXiv (Cornell University)|2015. 09. 30.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 4인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 분자 리간드의 손실 압축과 정확한 형태 표현을 가능하게 하기 위해 구면 조화함수(PCA-SH)를 사용한 정규화된 회전 불변 형태 기술자 프레임워크를 제안한다. 특히, 비틀린 변형 실린더(BDC) 및 비틀린 실린더 조화함수(BCH)와 같은 특수 모델을 도입하여, 주로 약물 발견에서 흔한 기하학적 형태인 길쭉하거나 평평하거나 비틀린 리간드의 형태를 효과적으로 기술한다. 주성분 분석(PCA)과 직교적, 회전 불변 기술자를 조합함으로써, 높은 표현력, 복원 가능성, 연속성을 확보하여 분자 형태의 복원과 더 나아가 가상 스크리닝 성능 향상을 가능하게 한다.

ABSTRACT

There is a common need to search of molecular databases for compounds resembling some shape, what suggests having similar biological activity while searching for new drugs. The large size of the databases requires fast methods for such initial screening, for example based on feature vectors constructed to fulfill the requirement that similar molecules should correspond to close vectors. Ultrafast Shape Recognition (USR) is a popular approach of this type. It uses vectors of 12 real number as 3 first moments of distances from 4 emphasized points. These coordinates might contain unnecessary correlations and does not allow to reconstruct the approximated shape. In contrast, spherical harmonic (SH) decomposition uses orthogonal coordinates, suggesting their independence and so lager informational content of the feature vector. There is usually considered rotationally invariant SH descriptors, what means discarding of some essential information. This article discusses framework for descriptors with normalized rotation, for example by using principal component analysis (PCA-SH). As one of the most interesting are ligands which have to slide into a protein, we will introduce descriptors optimized for such flat elongated shapes. Bent deformed cylinder (BDC) describes the molecule as a cylinder which was first bent, then deformed such that its cross-sections became ellipses of evolving shape. Legendre polynomials are used to describe the central axis of such bent cylinder. Additional polynomials are used to define evolution of such elliptic cross-section along the main axis. There will be also discussed bent cylindrical harmonics (BCH), which uses cross-sections described by cylindrical harmonics instead of ellipses. All these normalized rotation descriptors allow to reconstruct (decode) the approximated representation of the shape, hence can be also used for lossy compression purposes.

연구 동기 및 목표

• 가상 스크리닝을 위한 핵심 구조적 특징을 유지하면서 분자 구형의 손실 압축을 가능하게 하는 형태 기술자 프레임워크 개발.
• USR과 같은 기존 방법의 한계를 보완하고, 직교적, 회전 정규화 기술자를 통해 표현력, 연속성, 복원 가능성 향상.
• 약물 발견에서 흔한 기하학적 형태인 길쭉하거나 평평하거나 비틀린 리간드를 위해 특수 설계된 기술자(BDC 및 BCH) 개발.
• 기본 계수로부터 근사된 분자 형태의 복원을 가능하게 하여 유사도 검색 및 압축을 지원하는 형태 기술자 기반의 복원 가능성 확보.
• 분자 뼈대를 따라 변화하는 전자 밀도 및 원자 질량 등의 특징을 다항식 피팅을 통해 추출하고, PCA를 사용하여 기술자 최적화

제안 방법

• 구면 조화함수(SH)와 주성분 분석(PCA)을 조합하여, 회전 불변이고 직교적인 기술자를 생성함으로써 정보량을 극대화하고 상관관계를 최소화.
• 긴장한 리간드를 표현하기 위해, 실린더를 비틀고 중심 뼈대를 따라 타원형 횡단면을 변형시키는 비틀린 변형 실린더(BDC) 모델을 제안.
• BDC의 중심 뼈대를 레지오르드 다항식으로 기술하고, 횡단면의 변화를 기술하기 위해 추가 다항식을 사용.
• 횡단면 형태 변화를 기술하기 위해 타원 대신 원통 조화함수를 사용하는 비틀린 실린더 조화함수(BCH)를 BDC의 대안으로 도입.
• 분자 뼈대를 따라 변화하는 전자 친화도 및 누적 원자 질량 등의 특성에 다항식 피팅을 적용하여 추가 기술자 좌표를 추출.
• 전체 기술자 벡터에 대해 PCA를 적용하여 계수 간 독립성 확보 및 선택성과 정보 밀도 최적화

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PCA 기반의 정규화된 구면 조화함수 기반 기술자가 기존의 USR과 비교해 연속성과 복원 가능성 측면에서 형태 표현 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 BDC 및 BCH 모델이 단백질 결합에 관련된 평평하거나 길쭉한 리간드의 형태를 얼마나 잘 포괄하는가?
• RQ3 전자 친화도 및 누적 질량 등의 추가 특징을 기술자에 얼마나 잘 통합할 수 있는가? 생물학적 관련성 향상에 기여하는가?
• RQ4 기본 유사도 지표와 MSE 최소화를 활용해 특정 응용에 최적화된 기술자 프레임워크를 설계할 수 있는가?
• RQ5 다양한 구형 상태에서의 계수 평균과 분산 항을 포함함으로써, 분자 유연성은 어떻게 모델링할 수 있는가?

주요 결과

• PCA를 통한 정규화된 구면 조화함수 기술자는 표준 USR 대비 더 높은 직교성과 계수 간 상관관계 감소를 보여 정보 밀도 향상.
• BDC 모델은 에피네프린과 같은 리간드의 비틀림과 횡단면 변화를 효과적으로 포착하여, 표준 SH 대비 형태 복원 정확도에서 뛰어난 성능 확보.
• 전자 친화도 및 누적 질량의 다항식 피팅을 통한 기술자 계수는 유사도 평가에 유의미한 생물학적 관련 특징 제공.
• 기본 계수로부터 근사된 분자 형태의 복원이 가능하여 손실 압축 지원 가능하며, 비율-왜곡 최적화 잠재력 확보.
• 낮은 차원의 특징 공간에서 구조적 및 전자적 특성을 유지하면서 클러스터링 및 가상 스크리닝 수행 가능.
• 구형 집합에 대한 계수의 분산을 포함함으로써 분자 유연성 모델링이 가능하여 리간드-단백질 결합에 있어 핵심적 요소 반영 가능.