[논문 리뷰] Novel algorithms and high-performance cloud computing enable efficient fully quantum mechanical protein-ligand scoring

Narbe Mardirossian, Yuhang Wang외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 18.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 43인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 밀도함수이론(DFT)을 기반으로 하되, 새로운 알고리즘과 고성능 클라우드 컴퓨팅으로 가속화된 스케일러블하고 완전히 양자역학적인 접근법을 통해 단백질-리간드 스코어링을 제안한다. 클라우드 아키텍처에 최적화된 DFT 계산을 통해 2500원자 분량의 단백질-리간드 복합체에 대해 수십 분 내에 정확한 결합 친화도 예측을 달성하였으며, MCL1에서의 벤치마크에서 고전적 자유에너지 변화법보다 뛰어난 성능을 보였고, 이는 약물 발굴 파이프라인 내 실용적인 양자 수준의 스코어링을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Ranking the binding of small molecules to protein receptors through physics-based computation remains challenging. Though inroads have been made using free energy methods, these fail when the underlying classical mechanical force fields are insufficient. In principle, a more accurate approach is provided by quantum mechanical density functional theory (DFT) scoring, but even with approximations, this has yet to become practical on drug discovery-relevant timescales and resources. Here, we describe how to overcome this barrier using algorithms for DFT calculations that scale on widely available cloud architectures, enabling full density functional theory, without approximations, to be applied to protein-ligand complexes with approximately 2500 atoms in tens of minutes. Applying this to a realistic example of 22 ligands binding to MCL1 reveals that density functional scoring outperforms classical free energy perturbation theory for this system. This raises the possibility of broadly applying fully quantum mechanical scoring to real-world drug discovery pipelines.

연구 동기 및 목표

• 약물 발굴에서 큰 단백질-리간드 복합체에 완전히 양자역학적 방법을 적용하는 데 있어 계산적으로 비현실적인 문제를 해결하기 위해.
• 대규모 DFT 계산을 위해 고성능 클라우드 아키텍처를 효율적으로 활용할 수 있는 확장 가능한 알고리즘을 개발하기 위해.
• 근사치 없이 밀도함수이론을 사용하여 실용적이고 정확한 결합 친화도 예측을 가능하게 하기 위해.
• 실제 약물 타겟에서의 성능을 평가하기 위해 완전히 양자역학적 스코어링과 고전적 자유에너지 변화법 간의 성능을 비교하기 위해.
• 완전히 양자역학적 스코어링을 실제 약물 발굴 워크플로우에 통합하는 것이 가능한지 검증하기 위해.

제안 방법

• 저자들은 대규모 시스템을 처리할 수 있도록 분산 메모리 및 고성능 클라우드 아키텍처에 최적화된 새로운 DFT 알고리즘을 구현하였다.
• 계산 복잡도를 줄이기 위해 전자 밀도 계산을 여러 컴퓨팅 노드에 나누는 분할-통합 접근법을 사용한다.
• 클라우드 환경에서의 통신 오버헤드를 최소화하기 위해 효율적인 선형 스케일링 기법과 병렬 I/O를 활용한다.
• 기존의 DFT 프레임워크를 기반으로 하되, 클라우드 워크로드에 적합하도록 작업 수준의 병렬 처리와 동적 로드 밸런싱을 강화하였다.
• 상용 클라우드 플랫폼에 시스템을 구축하여 수천 개의 CPU 코어를 활용해 전자 구조 계산을 가속화하였다.
• DFT 수식의 근사치 없이 계산을 수행함으로써 높은 정확도를 유지하면서도 계산 효율성을 확보하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 약물 발굴의 관련성이 있는 단백질-리간드 복합체에 대해 완전히 양자역학적 DFT 계산을 실용적으로 적용할 수 있는가?
• RQ2 신규 알고리즘과 클라우드 컴퓨팅을 통해 약 2500원자를 포함하는 대규모 DFT 계산의 솔루션 도달 시간을 1시간 이내로 단축시킬 수 있는가?
• RQ3 실제 타겟인 MCL1의 경우 DFT 기반 스코어링이 고전적 자유에너지 변화법보다 결합 친화도 예측 성능에서 뛰어나게 되는가?
• RQ4 완전히 양자역학적 스코어링을 고속도 약물 발굴 파이프라인에 통합하는 것이 가능한가?
• RQ5 클라우드 환경에서 시스템 크기와 컴퓨팅 코어 수에 따라 신규 알고리즘의 성능가 어떻게 스케일링되는가?

주요 결과

• 이 방법은 클라우드 플랫폼에서 약 2500원자 분량의 단백질-리간드 복합체에 대해 완전히 양자역학적 DFT 계산을 수십 분 내에 수행하였다.
• 수천 개의 CPU 코어를 통해 효율적으로 스케일링되어 일반적으로 이용 가능한 클라우드 인프라에서 높은 처리량을 달성하였다.
• 22개 리간드로 구성된 MCL1 데이터셋에서 DFT 기반 스코어링이 고전적 자유에너지 변화법보다 결합 친화도 예측 성능에서 뛰어났다.
• 기존의 많은 방법들이 속도를 위해 정확도를 희생시키는 것과는 달리, 이 방법은 DFT 수식의 근사치 없이도 전체 정확도를 유지하였다.
• 결과적으로 고정밀도 양자역학적 스코어링이 이제 실제 약물 발굴 응용 분야에서 계산적으로 실현 가능하다는 것이 입증되었다.
• 본 연구는 산업계 및 학계의 약물 발굴 파이프라인에 완전히 양자역학적 스코어링를 통합하는 실용적인 길을 확립하였다.