[논문 리뷰] Novel Generic Models for Differentiating Stem Cells Reveal Oscillatory Mechanisms

Saeed Farjami, Karen Camargo Sosa외 3명|arXiv (Cornell University)|2021. 05. 28.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 38인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 간판세포 다능성과 분화 결정을 설명하기 위해 진동하는 동역학을 생성하는 새로운 일반적인 수학적 모델을 제안한다. 재압력기반 모델을 교차 억제 회로(OR 및 AND 게이트 구성)로 확장함으로써, 저자들은 진동 상태로의 진입과 탈출을 가능하게 하는 두 가지 분기 기반 시나리오—단일 매개변수 제어(S1)와 이중 매개변수 제어(S2)—를 규명하였다. 이는 한계 순환 분기와 함께 안정적인 분화로 이어지는 것이다. 주요 기여는 진동을 통한 세포 분화 선택을 위한 동역학적 프레임워크로, 분기 분석과 수치 시뮬레이션을 통해 검증되었다.

ABSTRACT

Understanding cell fate selection remains a central challenge in developmental biology. We present a class of simple yet biologically-motivated mathematical models for cell differentiation that generically generate oscillations and hence suggest alternatives to the standard framework based on Waddington's epigenetic landscape. The models allow us to suggest two generic dynamical scenarios that describe the differentiation process. In the first scenario gradual variation of a single control parameter is responsible for both entering and exiting the oscillatory regime. In the second scenario two control parameters vary: one responsible for entering, and the other for exiting the oscillatory regime. We analyse the standard repressilator and four variants of it and show the dynamical behaviours associated with each scenario. We present a thorough analysis of the associated bifurcations and argue that gene regulatory networks with these repressilator-like characteristics are promising candidates to describe cell fate selection through an oscillatory process.

연구 동기 및 목표

• 간선세포 다능성과 분화 결정을 설명하는 일반적이고 생물학적으로 타당한 유전자 조절 네트워크(GRN)의 수학적 모델을 개발하기 위해.
• 세포 분화 선택의 메커니즘으로서 진동 동역학을 제안함으로써 기존의 와딩턴 에피제네틱 랜드스케이프 프레임워크에 도전하기 위해.
• 분화 과정 중에 진동 상태로의 진입과 탈출을 가능하게 하는 두 가지 일반적인 동역학 시나리오—S1(단일 제어 매개변수)과 S2(이중 제어 매개변수)—를 규명하고 분석하기 위해.
• 교차 억제(OR/AND 게이트 구성)를 갖는 재압력기반 GRN이 분기 현상에 의해 진동을 생성하고 안정적인 분화 상태로의 전환을 가능하게 함을 보여주기 위해.
• GRN 구조, 분기 구조, 간선세포에서 관찰되는 일시적인 다능성 상태 간의 정량적 연관성을 제공하기 위해.

제안 방법

• 기본 모델로 삼개 유전자 재압력기반 모델을 채택하였으며, 상호 억제를 통해 순환 피드백 루프를 형성하였다.
• 첫 번째 회로와 반대되는 두 번째 억제 회로를 추가함으로써 '교차 재압력기반' 모델로 확장하여 다중 분화 가능성 가능성을 확보하였다.
• 두 변형을 정의: OR 게이트(오직 한 유전자가 안정적으로 발현됨) 및 AND 게이트(두 유전자가 공존 발현됨), 논리적 임계 함수를 사용함.
• 시간적 시리즈 통합을 위해 XPPAUT를, 분기 다이어그램 계산를 위해 AUTO를 사용한 수치 시뮬레이션 수행.
• 진동 발생 시점과 방향을 결정하기 위해 고유값 동역학과 허프 분기를 분석하였으며, 복소수 공액 고유값과 그 실수/허수 부분을 활용함.
• MATLAB을 사용해 초기 조건의 안정 영역을 맵핑하여 서로 다른 안정 상태로의 수렴을 시각화하고, 분화 결과와 연관지음.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 조절 네트워크에서의 진동 동역학이 와딩턴의 랜드스케이프 은유를 넘어서 간선세포 다능성과 분화 결정의 일반적 메커니즘으로 기능할 수 있는가?
• RQ2 분화 과정 중에 진동 상태로의 진입과 탈출을 가능하게 하는 분기 메커니즘은 무엇인가?
• RQ3 교차 재압력기반 GRN의 OR 및 AND 게이트 구성이 분화 결정 전사 인자들의 공발현 수와 분화 상태의 안정성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 매개변수 변화(예: Wnt 신호 전달)가 단일 또는 이중 매개변수 제어 프레임워크 내에서 진동 상태와 안정 평형 상태 간의 전이를 어떻게 이끌어내는가?
• RQ5 특히 SNIC 및 이질선형 분기와 같은 전역 분기 현상이 이 모델에서 진동 한계 순환의 주기와 안정성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 기본 재압력기반 모델은 세 하위 상태 근처에서 느린 통과를 보이는 안정한 한계 순환을 나타내지만, 안정적인 분화 상태에 도달하기 위해 진동을 탈출할 수 없다.
• OR 게이트 교차 재압력기반 모델은 진동에서 안정한 평형 상태로 전이되며, 단일 분기로 하나의 분화로의 결정을 가능하게 한다.
• AND 게이트 교차 재압력기반 모델은 세 유전자 중 두 개가 동시에 발현되도록 하여 일시적인 다분화 상태를 지원하며, 다능성과 호환된다.
• 세 유전자를 포함하는 AND 게이트 모델의 경우, GRN 구조에 따라 최대 세 유전자가 동시에 발현 가능하며, 이는 다수의 안정된 분화 상태를 가능하게 한다.
• 한계 순환의 주기는 g → gSNIC(SNIC 분기)에 가까워질수록 T ∝ 1/√|g − gSNIC|로 증가하고, g → gHC(이질선형 분기)에 가까워질수록 T ∝ log|g − gHC|로 증가하며, 수치 기울기 50.17112는 이론적 예측값 50.65857과 일치한다.
• 복소수 공액 고유값의 허수 부분이 0을 가로질 땐 진동 방향이 반전되며, 이는 허프 분기 곡선과 동형선형 곡선의 교차점에서 발생한다. 이는 동역학적 제어 영역의 변화를 나타낸다.