[논문 리뷰] ODE and Random Boolean networks in application to modelling of 6-mercaptopurine metabolism

Anastasia I. Lavrova, Eugene B. Postnikov외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 10. 31.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 19인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 6-메르แค프토프루린(6-MP) 대사 분석을 위해 하이브리드 부울-미분방정식 모델을 제안하며, ATP 농도가 치료적 경로와 독성 경로 사이의 핵심 스위치로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 미분방정식 기반의 동역학 모델링과 확률적 부울 네트워크를 통합함으로써 경로 활성화의 부드러운 전이를 포착하면서도 계산의 단순성을 유지하며, 중간 수준의 ATP 농도(0.7 μmol/ml)에서 치료 효과를 최적화하고 독성을 최소화하는 것으로 드러났다.

ABSTRACT

We consider two approaches to modelling of cell metabolism of 6-mercaptopurine, which is one of the important chemotherapy drugs used for treating of acute lymphocytic leukemia: kinetic ordinary differential equations and random Boolean networks, and analyse their interplay with respect to taking into account ATP concentration as a key parameter of switching between different pathways. It is shown that Boolean networks, which allow for avoiding complexity of general kinetic modelling, preserve an opportunity to the reproduction of the principal switching mechanism. To keep a detailed quantitative measure of the control parameter, a combined Boolean-ODE method is proposed.

연구 동기 및 목표

• 6-MP 대사에서 치료적 경로와 독성 경로 사이의 전환을 조절하는 핵심 조절 매개변수를 규명하는 것.
• 순수한 ODE 기반 모델의 한계(매개변수 민감도가 높음)와 순수한 부울 모델의 과도한 단순화 문제를 해결하기 위해 하이브리드 접근법을 개발하는 것.
• ATP 농도가 6-MP 치료 중 대사 유량과 독성에 미치는 영향을 조사하는 것.
• 확률적 부울 네트워크가 정밀한 동역학 매개변수 없이도 ODE 모델에서 관찰된 주요 동적 전환 행동을 정확히 재현할 수 있는지 입증하는 것.
• 연속적인 동역학과 이산 논리 규칙을 통합함으로써 복잡한 대사 네트워크를 모델링할 수 있는 확장 가능한 프레임워크를 제안하는 것.

제안 방법

• 6-MP 대사 전환을 기술하는 단순화된 ODE 시스템 개발. ATP 농도를 중심적인 조절 변수로 설정.
• 각 네트워크 인스턴스가 별개의 대사 경로에 대응하는 확률적 부울 네트워크 구성. 경로 선택은 ATP 농도에 의해 결정됨.
• 부울 네트워크에서 동적인 제어 매개변수로 비정적이고 계속되는 ATP 농도를 사용하여 경로 간의 부드러운 전이 가능.
• 문헌에서 확보한 동역학 상수를 사용해 ODE 모델 校정 및 검증. TIMP 및 TGMP 동역학 포함, 알려진 대사 행동과 일치함.
• ODE 모델에 힐 유형 동역학 적용. TPMT 및 기타 핵심 효소의 포화 반응과 비선형 반응을 시뮬레이션.
• ODE 및 부울 모델 통합. ODE에서 유도된 동적 행동(예: TIMP 축적)을 부울 상태 전이에 매핑함으로써 핵심 조절 논리를 유지.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ATP 농도가 6-MP 대사에서 치료적(鹗산형 TGMP 생성) 경로와 독성(티엠프/TITP 축적) 경로 사이의 전환에 어떤 역할을 하는가?
• RQ2 완전한 동역학 매개변수 집합이 없어도 확률적 부울 네트워크가 세부적인 ODE 모델에서 관찰된 동적 전환 행동을 정확히 재현할 수 있는가?
• RQ3 중간 수준의 ATP 농도(0.7 μmol/ml)가 치료적 대사산물 생성과 독성 중간체 축적 간의 균형에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 하이브리드 ODE-부울 모델이 모델 복잡성 감소를 위해 정량적 동역학을 얼마나 잘 유지할 수 있는가?
• RQ5 비정적 ATP 농도를 이산 부울 프레임워크 내에서 연속적 제어 매개변수로 효과적으로 사용하여 부드러운 대사 전이를 모델링할 수 있는가?

주요 결과

• 0.7 μmol/ml의 ATP 농도에서 6-MP가 TGMP로의 완전한 전환를 가능하게 하여 치료 효과를 최대화하고 독성 중간체의 축적을 최소화함으로써 치료 효과를 극대화하고 독성을 최소화한다.
• 낮은 ATP 농도(0.1 μmol/ml)에서는 TIMP 및 TXMP 농도가 높게 유지되어 탈뉴클레오타이드 합성 억제로 인한 불완전한 대사와 독성 위험 증가를 나타낸다.
• 높은 ATP 농도(0.7 μmol/ml 이상)에서는 당화소가 억제되어 포도당 축적이 발생하고 심장병 위험이 증가함을 시사하며, ATP에 대한 치료 창이 좁음을 시사한다.
• ODE 모델은 ATP가 주요 조절자로 작용하며, 그 농도가 TGMP 경로와 분해 경로 간의 유량 분포에 직접적인 영향을 미친다는 것을 보여준다.
• 확률적 부울 네트워크는 ODE 기반의 전환 행동을 성공적으로 재현하였으며, ATP와 같이 비정적 제어 매개변수에 의해 이끌릴 경우 이산 논리 모델이 복잡한 연속적 동역학을 포착할 수 있음을 입증하였다.
• 하이브리드 부울-ODE 접근법은 전체 동역학 모델에 비해 확장 가능하고 계산 효율성이 높은 대안을 제공하며, 광범위한 동역학 매개변수화가 필요 없이도 필수적인 조절 메커니즘을 유지한다.