[논문 리뷰] Old Drugs for Newly Emerging Viral Disease, COVID-19: Bioinformatic Prospective

Mohammad Reza Dayer|arXiv (Cornell University)|2020. 01. 01.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 25인용 수 12

한 줄 요약

이 생정보학적 연구는 분자 도킹을 통해 허가된 HIV-1 프로테아제 억제제와 기침·기류성 기도염 항생제를 SARS-CoV-2 3C-유사 프로테아제에 대한 재활용 가능성을 평가한다. 결합 친화도와 구조적 호환성을 바탕으로, 티프라나비르, 이디나비르, 아타잔라비르가 최상위 HIV-1 프로테아제 억제제로, 세프디토렌, 세프릭시메, 에리스로마이신이 최상위 기침·기류성 기도염 치료제 후보로 확인되었으며, 이는 코로나19 치료를 위한 임상적 재활용 가능성을 시사한다.

ABSTRACT

Coronavirus (COVID-19) outbreak in late 2019 and 2020 comprises a serious and more likely a pandemic threat worldwide. Given that the disease has not approved vaccines or drugs up to now, any efforts for drug design and or clinical trails of old drugs based on their mechanism of action are worthy and creditable in such circumstances. Experienced docking experiments using the newly released coordinate structure for COVID-19 protease as a receptor and thoughtfully selected chemicals among antiviral and antibiotics drugs as ligands may be leading in this context. We selected nine drugs from HIV-1 protease inhibitors and twenty-one candidates from anti bronchitis drugs based on their chemical structures and enrolled them in blind and active site-directed dockings in different modes and in native-like conditions of interactions. Our findings suggest the binding capacity and the inhibitory potency of candidates are as follows Tipranavir>Indinavir>Atazanavir>Darunavir>Ritonavir>Amprenavir for HIV-1 protease inhibitors and Cefditoren>Cefixime>Erythromycin>Clarithromycin for anti bronchitis medicines. The drugs bioavailability, their hydrophobicity and the hydrophobic properties of their binding sites and also the rates of their metabolisms and deactivations in the human body are the next determinants for their overall effects on viral infections, the net results that should survey by clinical trials to assess their therapeutic usefulness for coronavirus infections.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 3C-유사 프로테아제에 대한 억제 활성을 가질 수 있는 재활용 가능한 약물을 규명하기 위해.
• 기존의 HIV-1 프로테아제 억제제와 기침·기류성 기도염 항생제의 결합 친화도와 억제 능력을 평가하기 위해.
• 약물이 SARS-CoV-2 프로테아제 활성 부위와의 구조적 및 에너지적 호환성을 평가하기 위해.
• 결합 에너지, 비극성 성질, 결합 부위 유사도를 바탕으로 임상 평가를 위한 후보를 우선순위 정렬하기 위해.

제안 방법

• 수용체로 SARS-CoV-2 3C-유사 프로테아제(PDB: 6LU7)를 사용하여 분자 도킹을 수행하였다.
• 9종의 HIV-1 프로테아제 억제제와 21종의 기침·기류성 기도염 약물을 블라인드 모드와 활성 부위 지향 모드로 도킹하였다.
• 37°C, 중성 pH, 1 atm 조건에서 단백질-리간드 복합체에 에너지 최소화를 적용하였다.
• 총 결합 에너지(kcal/mol)를 기반으로 결합 친화도를 계산하고 순위를 매겼다.
• 비극성 성질(LogP), 결합 부위 유사도, 잔기 수준의 비극성 지수를 분석하였다.
• SARS-CoV-2와 SARS-CoV 프로테아제를 비교하기 위해 EMBOSS Stretcher 및 CASTp 서버를 사용하여 서열 정렬과 활성 부위 맵핑을 수행하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2 3C-유사 프로테아제 활성 부위에 가장 강한 결합 친화도를 보이는 FDA 승인 약물은 무엇인가?
• RQ2 SARS-CoV-2와 SARS-CoV 프로테아제 간의 구조적 차이가 약물의 결합 및 억제 가능성에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ3 비극성 성질, LogP, 그리고 결합 부위 유사도가 효과적인 억제제 예측에 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 기존의 HIV-1 프로테아제 억제제와 기침·기류성 기도염 항생제가 in silico 도킹 결과를 바탕으로 SARS-CoV-2 치료에 재활용 가능할 수 있는가?
• RQ5 어떤 약물이 프로테아제 백본과 안정적인 수소 결합을 형성하여 바이러스 돌연변이에 대한 민감도를 낮출 수 있는가?

주요 결과

• 티프라나비르는 HIV-1 프로테아제 억제제 중에서 가장 강한 결합 친화도(가장 낮은 총 결합 에너지)를 보였으며, 이어 이디나비르와 아타잔라비르가 뒤를 이었다.
• 기침·기류성 기도염 약물 중 세프디토렌이 가장 높은 예상 억제 능력을 보였으며, 이어 세프릭시메와 에리스로마이신이 뒤를 이었다.
• 티프라나비르는 가장 높은 LogP 값(6.29)을 보였으며, 이는 강한 비극성 성질을 의미하며, 세포막 침투성과 결합 안정성을 향상시킬 수 있다.
• 약물과 SARS-CoV-2 프로테아제 활성 부위 간의 결합 부위 유사도는 40%(다루나비르)에서 70%(암프레나비르) 사이로 변동하였으며, 높은 유사도와 더불어 더 강한 예상 억제 효과가 관련되어 있었다.
• 다루나비르는 프로테아제 백본과 안정적인 수소 결합을 형성하여, 보존된 상호작용 부위로 인해 바이러스 돌연변이에 대한 저항성이 높을 것으로 추정된다.
• 리토나비르와 에리스로마이신은 안정된 안전 프ofile와 유리한 결합 에너지를 바탕으로 임상적 재활용 가능성을 뒷받침하여 우선순위가 정해졌다.