[논문 리뷰] Omicron BA.2 (B.1.1.529.2): high potential to becoming the next dominating variant

Jiahui Chen, Guo‐Wei Wei|arXiv (Cornell University)|2022. 02. 10.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research인용 수 9

한 줄 요약

이 연구는 수만 개의 돌연변이 및 딥 돌연변이 데이터 포인트를 기반으로 한 대수적 위상기반 딥 러닝 모델을 사용하여 오미크론 BA.2가 BA.1보다 약 1.5배 더 전염성이 높고, 델타보다 4.2배 더 전파 가능성이 높으며, BA.1보다 30% 높은 백신 돌파 가능성과 덴타보다 17배 높은 백신 돌파 가능성을 보이며, 다음으로 주요 SARS-CoV-2 변이가 될 가능성이 매우 높다는 것을 예측한다.

ABSTRACT

The Omicron variant of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has rapidly replaced the Delta variant as a dominating SARS-CoV-2 variant because of natural selection, which favors the variant with higher infectivity and stronger vaccine breakthrough ability. Omicron has three lineages or subvariants, BA.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2), and BA.3 (B.1.1.529.3). Among them, BA.1 is the currently prevailing subvariant. BA.2 shares 32 mutations with BA.1 but has 28 distinct ones. BA.3 shares most of its mutations with BA.1 and BA.2 except for one. BA.2 is found to be able to alarmingly reinfect patients originally infected by Omicron BA.1. An important question is whether BA.2 or BA.3 will become a new dominating "variant of concern". Currently, no experimental data has been reported about BA.2 and BA.3. We construct a novel algebraic topology-based deep learning model trained with tens of thousands of mutational and deep mutational data to systematically evaluate BA.2's and BA.3's infectivity, vaccine breakthrough capability, and antibody resistance. Our comparative analysis of all main variants namely, Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu, BA.1, BA.2, and BA.3, unveils that BA.2 is about 1.5 and 4.2 times as contagious as BA.1 and Delta, respectively. It is also 30% and 17-fold more capable than BA.1 and Delta, respectively, to escape current vaccines. Therefore, we project that Omicron BA.2 is on its path to becoming the next dominating variant. We forecast that like Omicron BA.1, BA.2 will also seriously compromise most existing mAbs, except for sotrovimab developed by GlaxoSmithKline.

연구 동기 및 목표

• 연구 당시 실험 데이터가 부족했던 오미크론 하위변이 BA.2 및 BA.3의 전염성, 백신 돌파 능력, 항체 저항성을 예측하기 위해.
• 컴퓨터 모델링을 통해 BA.2 또는 BA.3가 BA.1을 능가하여 다음으로 주요 SARS-CoV-2 변이가 될 수 있는지 평가하기 위해.
• 스パイ크 단백질 RBD 돌연변이가 결합 자유 에너지(BFE) 변화에 미치는 영향을 분석하여 구조적 변화와 바이러스의 적합성 및 면역 회피 능력 간의 연관성을 규명하기 위해.
• 기존 실험 데이터를 기반으로 모델의 예측 능력을 검증하기 위해, RBD-ACE2 결합, 항체 회피 및 허위바이러스 감염에 대한 예측을 수행하기 위해.
• 기존 단일클론 항체 치료제가 BA.2에 의해 얼마나 손상받을 수 있는지 예측하기 위해, 유일하게 sotrovimab만 제외한 대부분의 기존 단일클론 항체 치료제가 심각하게 영향을 받을 것으로 예측하기 위해.

제안 방법

• SARS-CoV-2 변이에서 수만 개의 돌연변이 및 딥 돌연변이 데이터 포인트를 기반으로 훈련된 새로운 대수적 위상기반 딥 러닝 모델을 개발하였다.
• 신경망에 생물물리 원리를 통합하여 RBD-ACE2 및 RBD-항체 복합체의 돌연변이에 의한 결합 자유 에너지(BFE) 변화를 예측하였다.
• 백프로파게이션과 운동량을 사용한 확률적 경량 최적화 방법을 적용한 다층 딥 신경망을 사용하였다.
• 10중 교차검증을 통해 모델의 강건성을 확보하였으며, 피어슨 상관계수는 0.864, 평균 제곱근 오차는 1.019 kcal/mol이었다.
• 과적합을 방지하기 위해 L2 정규화를 적용한 손실 함수를 사용하였으며, 다음과 같이 정의된다: $\mathop{\text{argmin}}_{{W},{b}}L({W},{b})=\frac{1}{2}\sum_{i=1}^{N}(y_{i}-f({x}_{i};\{{W},{b}\}))^{2}+\lambda\|{W}\|^{2}$.
• 독립된 실험 데이터셋(딥 돌연변이 풍부도, 회피 비율, IC50 배수 변화 등)과의 비교를 통해 예측값을 검증하였으며, 높은 상관관계(r = 0.69–0.80)를 보였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RBD-ACE2 결합 자유 에너지 변화를 바탕으로 오미크론 BA.2가 BA.1 및 덴타보다 더 전파 가능성이 높은가?
• RQ2 BA.2는 이전 BA.1 감염 또는 접종으로 형성된 면역 회피 능력이 다른 변이보다 얼마나 뛰어나게 되는가?
• RQ3 기존 단일클론 항체 치료제에 대한 BA.2의 저항 능력은 다른 변이들과 비교해 어떻게 되는가?
• RQ4 돌연변이 데이터를 기반으로 훈련된 딥 러닝 모델이 RBD 돌연변이의 기능적 영향을 전염성 및 면역 회피 능력 예측에 정확하게 수행할 수 있는가?
• RQ5 BA.3의 돌연변이 프로파일을 고려할 때, 그가 주요 변이로 부상할 잠재력은 어느 정도인가?

주요 결과

• RBD-ACE2 결합 자유 에너지 변화를 바탕으로 오미크론 BA.2는 BA.1보다 1.5배 더 전염성이 높다고 예측된다.
• BA.2는 덴타 변이보다 약 4.2배 더 전파 가능성이 높으며, 강력한 적합성 우위를 보인다.
• BA.2는 BA.1보다 30% 높은 백신 돌파 가능성을 보이며, 덴타보다는 17배 높은 백신 돌파 가능성을 보인다.
• 모델은 대부분의 기존 단일클론 항체 치료제가 BA.2에 의해 심각하게 영향을 받을 것으로 예측하지만, 글래ックス미스클라인에서 개발한 sotrovimab만은 영향을 덜 받을 것으로 예측한다.
• 딥 러닝 모델은 높은 예측 정확도를 보였으며, 실험적 RBD-ACE2 및 RBD-CTC-445.2 결합 데이터에 대해 각각 피어슨 상관계수 0.69와 0.70를 기록하였다.
• 항체 회피에 대한 모델의 예측은 E484K 및 K417T와 같은 고영향 돌연변이에 대해 실험 데이터와 강하게 일치하여 모델의 신뢰성을 확인하였다.