[논문 리뷰] On dynamic network entropy in cancer

James D. West, Ginestra Bianconi외 2명|arXiv (Cornell University)|2012. 02. 14.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 50인용 수 102

한 줄 요약

이 연구는 종양세포가 표현형 특이적 유전자 발현 패tern으로 인해 동적 네트워크 엔트로피가 증가하며, 이는 자극에 대한 저항력을 향상시킨다고 제안한다. 유전자 발현 데이터를 인간 단백질 상호작용 네트워크와 융합하여 확률적 동역학을 모델링함으로써, 저자들은 종양세포가 정상세포보다 더 높은 시스템 수준의 엔트로피를 가지며, 종양세포에서 암세포 유전자와 관련된 엔트로피 감소가 약물 타겟이 될 수 있음을 발견하였다.

ABSTRACT

The cellular phenotype is described by a complex network of molecular interactions. Elucidating network properties that distinguish disease from the healthy cellular state is therefore of critical importance for gaining systems-level insights into disease mechanisms and ultimately for developing improved therapies. By integrating gene expression data with a protein interaction network to induce a stochastic dynamics on the network, we here demonstrate that cancer cells are characterised by an increase in the dynamic network entropy, compared to cells of normal physiology. Using a fundamental relation between the macroscopic resilience of a dynamical system and the uncertainty (entropy) in the underlying microscopic processes, we argue that cancer cells will be more robust to random gene perturbations. In addition, we formally demonstrate that gene expression differences between normal and cancer tissue are anticorrelated with local dynamic entropy changes, thus providing a systemic link between gene expression changes at the nodes and their local network dynamics. In particular, we also find that genes which drive cell-proliferation in cancer cells and which often encode oncogenes are associated with reductions in the dynamic network entropy. In summary, our results support the view that the observed increased robustness of cancer cells to perturbation and therapy may be due to an increase in the dynamic network entropy that allows cells to adapt to the new cellular stresses. Conversely, genes that exhibit local flux entropy decreases in cancer may render cancer cells more susceptible to targeted intervention and may therefore represent promising drug targets.

연구 동기 및 목표

• 시스템 생물학을 통해 정상세포와 종양세포 간의 동적 네트워크 엔트로피가 다름을 조사하기.
• 증가한 동적 엔트로피가 종양세포에서 자극에 대한 저항력 향상과 관련이 있는지 확인하기.
• 새로운 치료 타겟이 될 수 있는 종양세포에서 동적 엔트로피가 변화한 유전자를 특정하기.
• 엔트로피 지표를 통해 유전자 발현 변화와 국소 네트워크 동역학 간의 연관성 탐색하기.
• 동적 엔트로피가 암성 유전자 경로에서 약물 타겟을 식별하는 데 어떻게 활용될 수 있는지 평가하기.

제안 방법

• 정상 및 종양 조직의 유전자 발현 데이터를 인간 단백질-단백질 상호작용 네트워크와 융합하여 표현형 특이적 가중 네트워크를 구축하기.
• 유전자 발현 상관관계에서 유도된 전이 확률을 사용하여 네트워크 상에서 확률적 동역학을 모델링하기.
• 네트워크 상의 기저 확률 과정에서의 불확실성 측도로 동적 네트워크 엔트로피 계산하기.
• 저항력-엔트로피 정리(ΔSΔR > 0)를 적용하여 엔트로피 증가가 더 높은 시스템 내성과 관련이 있음을 추론하기.
• 정상 상태와 종양 상태 간의 국소 동적 엔트로피에서 유의미한 변화를 보이는 유전자 식별하기.
• 차등 네트워크 분석을 통해 종양성 유전자 경로와 관련된 엔트로피 이동 및 약물 타겟 가능성 탐지하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 정상 조직에 비해 종양세포에서 동적 네트워크 엔트로피가 증가하는가, 그리고 이는 시스템 저항력에 어떤 의미를 갖는가?
• RQ2 종양세포에서의 유전자 발현 변화가 네트워크의 국소 동적 엔트로피 변화와 반대 상관관계를 가지는가?
• RQ3 세포 증식과 관련된 종양세포 유전자가 동적 엔트로피 감소를 보이는가, 그리고 이는 치료적 의미가 있는가?
• RQ4 동적 엔트로피를 사용하여 새로운 약물 타겟, 특히 약물로 공격하기 어려운 종양세포 유전자를 우선순위 정할 수 있는가?
• RQ5 전반적인 네트워크 엔트로피와 종양세포에서 국소 유전자 수준의 동역학 간에 체계적 연관성이 있는가?

주요 결과

• 종양세포는 정상세포보다 유의미하게 높은 동적 네트워크 엔트로피를 보이며, 이는 자극에 대한 시스템 수준의 저항력 향상을 시사한다.
• 세포 증식을 촉진하는 유전자로 자주 발견되며 종종 종양세포 유전자로 기능하는 유전자는 종양세포에서 동적 네트워크 엔트로피가 유의미하게 감소하여 국소 저항력 감소를 시사한다.
• 블래터 종양에서 키나제 AURKB가 가장 큰 동적 엔트로피 감소를 보이며, 이는 약물 타겟으로서의 잠재력을 시사한다.
• 이미 알려진 약물 타겟인 종양세포 유전자 AURKA는 엔트로피 감소에서 높은 순위를 차지하여, 이 방법의 예측 능력을 뒷받침한다.
• 모든 유전자가 엔트로피가 증가하는 것은 아니며, 특히 종양성 유전자 경로에서는 많은 유전자가 감소함을 밝혀내어 취약점을 드러낸다.
• 결과적으로 동적 네트워크 엔트로피는 암에서 치료적 취약성을 시스템 수준에서 예측하는 데 유용하다고 지지한다.