[논문 리뷰] On model-based time trend adjustments in platform trials with non-concurrent controls

Marta Bofill Roig, Pavla Krotka외 10명|arXiv (Cornell University)|2021. 12. 13.

Statistical Methods in Clinical Trials인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 동시 및 비동시 대조군을 사용하는 플랫폼 시험에서 모형 기반 시간 추세 조정을 평가하며, 모든 군에서 공통으로 적합되는 단계 함수 모형을 제안하여 검정력은 향상시키고 유형 I 오류는 통제한다. 연구 결과, 시간 추세가 모든 군에서 동일하고 모형 척도상의 덧셈적으로 작용할 경우 이러한 모형은 타당한 추론을 유지하지만, 추세가 다를 경우 또는 모형 척도상에 덧셈적이지 않을 경우, 유형 I 오류가 증가하고 추정치에 편향이 발생할 수 있음을 밝혔다.

ABSTRACT

Platform trials can evaluate the efficacy of several treatments compared to a control. The number of treatments is not fixed, as arms may be added or removed as the trial progresses. Platform trials are more efficient than independent parallel-group trials because of using shared control groups. For arms entering the trial later, not all patients in the control group are randomised concurrently. The control group is then divided into concurrent and non-concurrent controls. Using non-concurrent controls (NCC) can improve the trial's efficiency, but can introduce bias due to time trends. We focus on a platform trial with two treatment arms and a common control arm. Assuming that the second treatment arm is added later, we assess the robustness of model-based approaches to adjust for time trends when using NCC. We consider approaches where time trends are modeled as linear or as a step function, with steps at times where arms enter or leave the trial. For trials with continuous or binary outcomes, we investigate the type 1 error (t1e) rate and power of testing the efficacy of the newly added arm under a range of scenarios. In addition to scenarios where time trends are equal across arms, we investigate settings with trends that are different or not additive in the model scale. A step function model fitted on data from all arms gives increased power while controlling the t1e, as long as the time trends are equal for the different arms and additive on the model scale. This holds even if the trend's shape deviates from a step function if block randomisation is used. But if trends differ between arms or are not additive on the model scale, t1e control may be lost. The efficiency gained by using step function models to incorporate NCC can outweigh potential biases. However, the specifics of the trial, plausibility of different time trends, and robustness of results should be considered

연구 동기 및 목표

• 비동시 대조군을 사용하는 플랫폼 시험에서 모형 기반 시간 추세 조정의 탄력성을 평가하기 위해.
• 모델링을 통해 비동시 대조군을 통합할 경우 통계적 검정력 향상 및 유형 I 오류 통제 유지 여부를 평가하기 위해.
• 시간 추세 모형이 치료 효과 추정치에 편향을 유발하거나 유형 I 오류 비율을 과도하게 높일 수 있는 조건을 조사하기 위해.
• 비동시 대조군을 사용하는 플랫폼 시험에서 시간 추세 조정을 위한 단계 함수 모형을 언제, 어떻게 사용할 것인지에 대한 지침을 제공하기 위해.

제안 방법

• 저자는 두 개의 치료 군과 공통된 대조군을 갖는 플랫폼 시험에서 모형 기반 시간 추세 조정을 평가하기 위해 시뮬레이션 연구를 수행한다.
• 선형 시간 추세와 치료 투여/중단 시점에서 변화하는 단계 함수 모형이라는 두 가지 모델링 접근 방식을 비교한다.
• 연속형 결과 변수의 경우, 각 기간 간 이질적인 분산을 고려하거나 고려하지 않은 선형 혼합 모형을 사용한다.
• 이진 결과 변수의 경우, 시간 추세를 단계 함수로 모델링한 로지스틱 회귀 모형을 적용한다.
• 모델은 동시 및 비동시 대조군을 포함한 모든 치료 군의 데이터를 기반으로 적합된다.
• 비덧셈적 또는 이질적인 시간 추세가 존재하는 다양한 시나리오 하에서, 유형 I 오류, 검정력, 편향 및 평균제곱근오차를 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비동시 대조군을 사용하는 플랫폼 시험에서 시간 추세를 조정하기 위해 단계 함수 모형을 사용할 경우, 시간 추세가 모든 군에서 동일하고 모형 척도상에 덧셈적으로 작용할 때 적절한 유형 I 오류 비율을 유지하는가?
• RQ2 모형 척도상에서 시간 추세가 치료 효과에 덧셈적이지 않을 경우, 검정력과 유형 I 오류에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 블록 무작위화는 연속형 결과 설정에서 단계 함수 모형의 탄력성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 비동시 대조군 사용이 치료 효과 추정치에 편향을 유발하는 조건은 무엇인가?
• RQ5 비동시 대조군을 포함시킬 경우 통계적 타당성을 훼손하지 않고 효율성을 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 시간 추세가 모든 군에서 모형 척도상에 동일하고 덧셈적으로 작용할 경우, 모든 군의 데이터를 기반으로 적합된 단계 함수 모형은 유형 I 오류 비율을 통제하고 검정력을 향상시킨다.
• 로지스틱 회귀 모형을 사용해 이진 결과를 모델링할 경우, 진정한 시간 추세가 단계 함수와 다를지라도 유형 I 오류는 유지된다.
• 연속형 결과 변수의 경우, 블록 무작위화 또는 기간 간 이질적인 분산을 允허할 경우, 유형 I 오류 통제가 유지된다.
• 시간 추세가 군 간으로 다를 경우, 또는 모형 척도상에 치료 효과에 대해 덧셈적이지 않을 경우, 유형 I 오류 비율이 증가하고 치료 효과 추정치에 편향이 발생할 수 있다.
• 비동시 대조군을 단계 함수 모형을 통해 통합하는 것은, 모형 가정이 충족될 경우 탄력적이고 효율적인 전략이며, 특히 소표본 설정에서 유용하다.
• 비동시 데이터를 주 분석에 사용할 경우, 비동시 대조군만을 사용한 민감도 분석을 권장한다.