[논문 리뷰] On Robustness Analysis of Stochastic Biochemical Systems by Probabilistic Model Checking

Luboš Brim, Milan Češka외 2명|arXiv (Cornell University)|2013. 10. 17.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 49인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 연속시간 마르코프 체인(CTMC)으로 모델링된 확률적 생화학 시스템에 대한 엄밀한 내성 분석을 위한 확률적 모델 체킹 프레임워크를 제안한다. 기타노의 내성 정의를 확률적 시스템에 적응시키고, 보상이 포함된 유계 CSL을 사용하여, 매개변수의 불확실성과 내재된 노이즈가 시스템 기능성에 미치는 영향을 정량화한다. 이 방법은 결정론적 모델과 비교해 보면, 특히 유전자 조절 및 이성분 신호 전달 경로에서 확률성이 예측에 상당한 영향을 미친다는 것을 드러낸다.

ABSTRACT

This report proposes a novel framework for a rigorous robustness analysis of stochastic biochemical systems. The technique is based on probabilistic model checking. We adapt the general definition of robustness introduced by Kitano to the class of stochastic systems modelled as continuous time Markov Chains in order to extensively analyse and compare robustness of biological models with uncertain parameters. The framework utilises novel computational methods that enable to effectively evaluate the robustness of models with respect to quantitative temporal properties and parameters such as reaction rate constants and initial conditions. The framework is applied to gene regulation as an example of a central biological mechanism where intrinsic and extrinsic stochasticity plays crucial role due to low numbers of DNA and RNA molecules. Using our methods we have obtained a comprehensive and precise analysis of stochastic dynamics under parameter uncertainty. Furthermore, we apply our framework to compare several variants of two-component signalling networks from the perspective of robustness with respect to intrinsic noise caused by low populations of signalling components. We succeeded to extend previous studies performed on deterministic models (ODE) and show that stochasticity may significantly affect obtained predictions. Our case studies demonstrate that the framework can provide deeper insight into the role of key parameters in maintaining the system functionality and thus it significantly contributes to formal methods in computational systems biology.

연구 동기 및 목표

• 불확실한 매개변수를 가진 확률적 생화학 시스템에서 내성 분석을 위한 엄밀한 방법의 부족을 해결하기 위해.
• 확률적 생화학 동역학을 모델링하는 연속시간 마르코프 체인(CTMC)에 기타노의 일반 내성 정의를 확장하기 위해.
• 형식적 검증 기법을 사용하여 속도 상수와 초기 조건의 변동에 따른 시스템 기능성에 대한 정량적 분석을 가능하게 하기 위해.
• 낮은 분자 수로 인한 내재된 노이즈에 의해 영향을 받는 다양한 이성분 신호 전달 네트워크 구조의 내성 수준을 비교하기 위해.
• 매개변수의 불확실성 하에서 시스템이 기능을 유지할 가능성이 얼마나 되는지 평가하기 위한 형식적이고 정밀하며 확장 가능한 방법을 제공하기 위해.

제안 방법

• 변동을 동적 매개변수 또는 초기 조건의 변화로 모델링하여, 기타노의 내성 적분을 확률적 시스템에 적응시킨다.
• 시간과 정량적 성질을 공식적으로 표현하기 위해 유계 시간과 보상 확장 기능을 갖춘 연속 스토케스틱 논리(CSL)를 사용한다.
• 표준 CSL 성질을 초월하여 시스템 기능성을 평가하기 위해 확률 밀도 벡터에 대한 후처리 함수를 적용한다.
• 정확도와 효율성을 향상시키기 위해 적응형 균일화 및 조각별 선형 근사와 같은 계산 기법을 적용한다.
• 고성능 하드웨어에서 다중 변동 집합을 병렬로 분석하여 복잡한 모델에까지 확장 가능하게 한다.
• 화학적 마르코프 방정식(CME)을 사용하여 CTMC의 의미론을 정의하여 확률적 시스템 동역학을 기반으로 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기타노의 일반 내성 정의는 어떻게 연속시간 마르코프 체인(CTMC)으로 모델링된 확률적 생화학 시스템에 공식적으로 적응시킬 수 있는가?
• RQ2 매개변수의 불확실성 하에서 내재된 확률성이 유전자 조절 네트워크의 내성에 어느 정도 영향을 미치는가?
• RQ3 다양한 이성분 신호 전달 경로의 네트워크 구조는 내재된 노이즈와 변동하는 입력 신호에 대해 어떻게 내성 수준이 다른가?
• RQ4 확률적 모델 체킹은 결정론적 ODE 기반 접근법보다 더 정밀하고 종합적인 내성 분석 통찰을 제공할 수 있는가?
• RQ5 예를 들어 분해율과 같은 핵심 매개변수는 불확실성 하에서 기능 상태를 유지하는 데 어떤 역할을 하는가?

주요 결과

• 이 프레임워크는 이중 안정 상태를 가지는 유전자 조절 시스템에 대해 정확하고 전역적인 내성 분석을 가능하게 하며, 망막구성세포암 유발 단백질과 결합하는 전사 인자의 고에너지 상태는 초기 조건과 관계없이 거의 항상 도달 가능하다는 것을 보여준다.
• 기능 장애를 피하는 내성은 망막구성세포암 유도 단백질과 결합하는 전사 인자의 분해율을 증가시킴으로써 향상된다.
• 낮은 입력 신호에서는 합성된 이성분 경로의 구조가 기본 구조보다 출력 분산이 낮아 더 내성적이다.
• 높은 입력 신호에서는 합성 경로의 출력 분산이 급격히 증가하여 기본 구조가 강한 신호에 더 적합하다.
• 두 경로 모두 신호 성분의 동역학에서 노이즈의 스케일링에 대해 내성적이나, 상대적인 성능은 입력 신호 수준에 따라 달라진다.
• 이 연구는 확률성이 결정론적 모델과 비교해 보면 예측에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 드러내며, ODE 기반 내성 분석의 한계를 강조한다.