[논문 리뷰] On The Organization Of Human T Cell Receptor Loci

Amir A. Toor, Abdullah A. Toor외 1명|arXiv (Cornell University)|2015. 01. 04.

T-cell and B-cell Immunology참고 문헌 36인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 인간 T 세포 수용체(TCR) 유전자 위치에서 V, D, J 유전자 세그먼트가 DNA 상에서 자가유사적이고 로그 스케일링된 패턴으로 배열된 로그-주기적 구조를 띤다고 제안한다. 유전자 세그먼트 간격의 로그 변환과 각도 좌표 분석을 통해 저자들은 이러한 구조적 조직이 T 세포 클론 빈도의 주기적 변동과 관련이 있음을 입증하며, DNA 나선 구조가 간섭 효과를 통해 재조합 확률에 영향을 줄 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

The human T cell repertoire is generated by the rearrangement of variable (V), diversity (D) and joining (J) segments on the T cell receptor (TCR) loci. To determine whether the structural ordering of these gene segments on the TCR loci contributes to the observed clonal frequencies, the TCR loci were examined for self-similarity and periodicity in terms of gene segment organization. Logarithmic transformation of numeric sequence order demonstrated that the V and J gene segments for both T cell receptor alpha (TRA) and beta (TRB) loci were arranged in a self-similar manner when the spacing between adjacent segments was considered as a function of the size of the neighboring gene segment. The ratio of genomic distance between either the J (in TRA) or D (in TRB) segments and successive V segments on these loci declined logarithmically. Accounting for the gene segments occurring on helical DNA molecules, in a logarithmic distribution, sine and cosine functions of the log transformed angular coordinates of the start and stop nucleotides of successive TCR gene segments showed an ordered progression across the locus, supporting a log-periodic organization. T cell clonal frequencies, based on V and J segment usage, from three normal stem cell donors plotted against the respective segment locations on TRB locus demonstrated a periodic variation. We hypothesize that this quasi-periodic variation in T cell clonal repertoire may be influenced by the location of the gene segments on the logarithmically scaled TCR loci. Interactions between the two strands of DNA in the double helix may influence the probability of gene segment usage by means of either constructive or destructive interference resulting from the superposition of the two helices, impacting probability of DNA recombination.

연구 동기 및 목표

• 인간 염색체 상에서 TCR V, D, J 유전자 세그먼트의 물리적 조직이 T 세포 재조합 다양성에 영향을 미치는지 조사하는 것.
• 유전자 세그먼트의 구조적 순서가 T 세포 수용체에서 관찰된 클론 빈도 패턴에 기여하는지 결정하는 것.
• DNA 나선 기하학과 공간 주기성이 TCR 유전자 재조합 동안 재조합 확률에 영향을 미치는지 탐구하는 것.
• 로그 및 삼각함수 함수를 사용하여 TCR 세그먼트의 genomics적 간격을 모델링하여 자가유사성과 주기성을 탐지하는 것.
• TRB 유전자 위치에 있는 세그먼트 위치와 정규화된 줄기세포 기증자로부터의 실험적 측정된 T 세포 클론 빈도 간의 상관관계를 확인하는 것.

제안 방법

• TRB 및 TRA 유전자 위치에서 TCR 유전자 세그먼트의 숫자 순서에 로그 변환을 적용하여 자가유사성 있는 간격 배열을 평가하는 데 사용하였다.
• J(_TRB_) 또는 D(_TRB_) 세그먼트와 연속적인 V 세그먼트 사이의 게놈 거리 비율을 분석하여 로그 감소 경향을 보였다.
• TCR 유전자 세그먼트의 시작 및 종료 염기서열을 나선형 DNA 좌표에 매핑하고, 그 로그 변환된 각도 위치의 사인 및 코사인 함수를 계산하였다.
• 로그 변환된 각도 좌표의 삼각함수를 사용하여 TCR 유전자 위치 전반에 걸친 순서적이고 주기적인 진행을 탐지하였다.
• 세 명의 정상적인 줄기세포 기증자로부터의 T 세포 클론 빈도를 TRB 유전자 위치의 세그먼트 위치에 따라 플로팅하여 주기적 경향을 식별하였다.
• DNA 이중 나선의 초위치에 기인한 간섭 효과에 기반하여, 유전자 세그먼트 위치에 따라 재조합 확률이 건설적 또는 파괴적 간섭을 통해 조절될 수 있음을 제안하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인간 TCR 유전자 위치에서 V, D, J 세그먼트의 공간 배열이 자가유사성 또는 주기성을 보이는가?
• RQ2 유전자 세그먼트 간격의 로그 스케일링과 관측된 T 세포 클론 빈도 간에 상관관계가 있는가?
• RQ3 TCR 유전자 위치의 조직을 로그 변환된 각도 좌표의 삼각함수로 기술할 수 있는가?
• RQ4 DNA 나선 기하학이 간섭 효과를 통해 TCR 유전자 세그먼트 재조합 확률에 영향을 미치는가?
• RQ5 유전자 세그먼트가 TCR 유전자 위치에서의 위치가 T 세포 재조합에서의 사용 빈도를 어느 정도 예측할 수 있는가?

주요 결과

• TRB 및 TRA 유전자 위치에서 J 또는 D 세그먼트와 연속적인 V 세그먼트 사이의 게놈 거리 비율이 세그먼트 순서에 따라 로그 감소하는 경향을 보였다.
• 유전자 세그먼트 순서의 로그 변환을 통해 TRA 및 TRB 유전자 위치에서 V 및 J 세그먼트의 조직이 자가유사적인 패턴을 드러냈다.
• TCR 유전자 세그먼트 경계의 로그 변환 각도 좌표의 사인 및 코사인 함수는 유전자 위치 전반에 걸쳐 일관되고 질서 있는 진행을 보였다.
• 세 명의 정상적인 줄기세포 기증자로부터의 T 세포 클론 빈도는 TRB 유전자 위치의 세그먼트 위치에 따라 플로팅했을 때 주기적 변동을 보였다.
• 관측된 클론 빈도의 주기성은 TCR 유전자 위치에서의 로그-주기적 유전자 세그먼트 조직과 상관이 있었다.
• 연구는 DNA 이중 나선 간섭이 세그먼트 위치에 따라 건설적 또는 파괴적 간섭을 통해 재조합 확률을 조절할 수 있음을 시사한다.