[논문 리뷰] On the Theory of Covariate-Adaptive Designs

Feifang Hu, Zhang Li|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 06.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 28인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 공변량 적응형 랜덤화 설계에 대한 일반적인 이론적 프레임워크를 수립하며, Pocock와 Simon의 마진 프로시저가 확률적으로 유계인 마진 및 총 불균형을 보장함을 증명한다. 또한, 내부 군집 내 불균형은 √n 비율로 증가한다. 분석은 마팅게일 근사와 마코프 체인의 드리프트 조건을 사용하여 할당 확률의 종속성과 이산성을 다루었다.

ABSTRACT

Pocock and Simon's marginal procedure (Pocock and Simon, 1975) is often implemented forbalancing treatment allocation over influential covariates in clinical trials. However, the theoretical properties of Pocock and Simion's procedure have remained largely elusive for decades. In this paper, we propose a general framework for covariate-adaptive designs and establish the corresponding theory under widely satisfied conditions. As a special case, we obtain the theoretical properties of Pocock and Simon's marginal procedure: the marginal imbalances and overall imbalance are bounded in probability, but the within-stratum imbalances increase with the rate of $\sqrt{n}$ as the sample size increases. The theoretical results provide new insights about balance properties of covariate-adaptive randomization procedures and open a door to study the theoretical properties of statistical inference for clinical trials based on covariate-adaptive randomization procedures.

연구 동기 및 목표

• 사용이 널리 퍼져 있음에도 불구하고 공식적인 정당성이 부족했던 공변량 적응형 랜덤화 절차에 대한 엄밀한 이론적 기초를 제공하기 위해.
• 특히 내부 군집 내 균형에 관해 오랫동안 남아있던 이론적 격차를 해결하기 위해, Pocock와 Simon의 마진 프로시저에 대한 이해를 심화하기 위해.
• 편차 랜덤화 설계의 광범위한 클래스에 적용 가능한 일반적인 프레임워크를 개발하기 위해.
• 공변량 적응형 절차가 마진 및 내부 군집 내 균형을 모두 달성할 수 있는 조건을 설정하기 위해.
• 이러한 랜덤화 절차를 사용한 임상 시험에서 통계적 추론(예: 추정, 검정)의 이론적 연구를 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• Pocock-Simon, 계층화된 블록 순환, 편향된 동전 방법 등 기존 설계를 포함하는 공변량 적응형 랜덤화 절차의 일반적인 가족을 제안한다.
• 불균형 역동성을 모델링하기 위해 포아송 방정식을 통한 마팅게일 근사를 사용하여 불균형 과정의 드리프트 항을 구한다.
• 마코프 체인 이론에서 유래한 드리프트 조건(Meyn과 Tweedie, 1993)을 적용하여 할당 함수의 이산성 문제를 다룬다.
• 각 치료법과 군집에 대해 불균형 과정 $D_{n,t}(m{k})$를 정의하고, 그 분산과 수렴성을 분석하기 위해 마팅게일 $M_{n,t,m{k}}$를 구성한다.
• 각 군집 내 현재 불균형 순위를 기반으로 순위화된 할당 확률 $p_{r_t(m{k})}$를 도입하여 치료 배정을 이끌어낸다.
• 불변 확률 측도 $\pi_\lambda$를 정의하고, $\pi_\lambda[\overline{g}] = 0$임을 증명함으로써 장기적으로 할당 확률의 대칭성을 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 Pocock와 Simon의 마진 프로시저는 확률적으로 유계인 마진 및 총 불균형을 보장하는가?
• RQ2 이 프로시저 하에서 내부 군집 불균형은 점차적으로 어떻게 행동하는가?
• RQ3 다양한 공변량 적응형 설계를 통합하고 분석할 수 있는 일반적인 이론적 프레임워크를 개발할 수 있는가?
• RQ4 어떤 조건에서 적응형 랜덤화에서 마진 및 내부 군집 불균형이 모두 확보되는가?
• RQ5 마팅게일 및 마코프 체인 이론과 같은 이론적 도구를 이산적이고 종속적인 할당 과정을 다루는 데 적응시킬 수 있는가?

주요 결과

• Pocock와 Simon의 프로시저에서 마진 불균형과 총 불균형은 확률적으로 유계이므로 장기적인 안정성이 보장된다.
• 내부 군집 불균형은 표본 크기 $n$이 증가함에 따라 $\sqrt{n}$ 비율로 증가하며, 군집 내 불균형이 점점 커짐을 시사한다.
• 내부 군집 불균형의 분산 $\textsf{E}[D_{n,t}^2(i;k_i)]$는 $n$에 대해 선형으로 증가하며, 구체적으로 $n\sigma_t^2(i;k_i) + O(\sqrt{n})$의 형태를 띤다.
• 마팅게일 근사 $M_{n,t}(i;k_i)$는 $\sigma_t^2(i;k_i) > 0$일 경우에만 진정한 마팅게일이 되며, 이 조건을 만족하지 않으면 특정 조건 하에서 모순을 유도한다.
• 불변 측도 $\pi_\lambda$는 할당 확률의 대칭성을 보장하며, $\pi_\lambda[p_{r_t(\bm{k})}] = \frac{1}{T}$임을 보여 장기적 공정성을 지원한다.
• 포아송 방정식 $\widehat{g} - P_\lambda\widehat{g} = \overline{g}$의 해는 존재하며, $R(V+1)$로 유계이므로 마팅게일 구성이 가능하다.