[논문 리뷰] On the use of non-concurrent controls in platform trials: A scoping review

Marta Bofill Roig, Cora Burgwinkel외 5명|arXiv (Cornell University)|2022. 11. 17.

Statistical Methods in Clinical Trials인용 수 5

한 줄 요약

이 범위 검토는 플랫폼 시험에서 비동기 제어군(NCC)을 사용하는 데 있어 통계적 방법과 규제 지침을 평가한다. 실험군이 도입된 이후의 제어 데이터는 시간 추세로 인해 편향을 유발할 수 있다. 연구는 메타분석 및 데이터 가중치 기법이 메타분석 분야에서 가장 흔한 것으로 밝혀졌으며, 규제적 수용은 아직 제한되어 있으며, 특정 적응증 지침이 NCC 사용에 있어 가장 실용적인 통찰을 제공하고 있음을 확인했다.

ABSTRACT

Platform trials gained popularity during the last few years as they increase flexibility compared to multi-arm trials by allowing new experimental arms entering when the trial already started. Using a shared control group in platform trials increases the trial efficiency compared to separate trials. Because of the later entry of some of the experimental treatment arms, the shared control group includes concurrent and non-concurrent control data. For a given experimental arm, non-concurrent controls refer to patients allocated to the control arm before the arm enters the trial, while concurrent controls refer to control patients that are randomised concurrently to the experimental arm. Using non-concurrent controls can result in bias in the estimate in case of time trends if the appropriate methodology is not used and the assumptions are not met. In this paper, we faced two main objectives. In the first, we aimed to identify the methods currently available for incorporating non-concurrent controls, clarify the key concepts and assumptions, and name the main characteristics of each method. For this purpose, we systematically searched research articles on methods to include non-concurrent controls. The second objective is to summarise the current regulatory view on non-concurrent controls to clarify the key concepts and current guidance. Therefore, we conducted a systematic search in regulatory guidelines regarding using non-concurrent controls and summarised the most relevant arguments and recommended methods. Finally, we discuss the advantages and potential caveats of using non-concurrent controls.

연구 동기 및 목표

• 플랫폼 시험에서 비동기 제어군(NCC)을 통합하기 위한 현재의 통계적 방법론 상태를 평가하기 위해.
• EMA와 FDA가 플랫폼 시험에서 NCC 사용에 대해 제시하는 규제 지침을 평가하기 위해.
• 특히 편향과 시간 추세와 관련된 NCC와 관련된 주요 방법론적 접근법과 규제적 우려 사항을 규명하기 위해.
• 희귀 질환 또는 안정적인 적응증과 같은 맥락에서 NCC가 규제 프레임워크에서 얼마나 수용되고 있는지 평가하기 위해.
• 규제 지침의 격차를 부각하고, NCC 구현에 있어 특정 적응증 지침의 잠재적 가치를 강조하기 위해.

제안 방법

• PubMed에서 체계적인 문헌 검색을 수행하여 플랫폼 시험에서 NCC에 관한 43篇의 방법론적 논문을 확보하였다.
• EMA 및 FDA 웹사이트에서 37건의 규제 지침을 검토하여 NCC 사용에 대한 규제 입장을 평가하였다.
• 메타분석, 빈도주의, 하이브리드 방법으로 방법론적 접근법을 분류하였으며, 데이터 가중치 기법과 모델링 기법에 특별한 중점을 두었다.
• NCC에 대한 입장을 기반으로 규제 지침을 분류하였으며, 수용, 경계, 기각으로 나누었다.
• 비교 불가능성과 편향과 같은 지침에서 제기된 우려 사항을 분석하였고, 빈도와 맥락을 평가하였다.
• 주제적 통합 분석을 통해 NCC의 방법론적 설계 및 규제적 해석에서의 추세를 식별하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 플랫폼 시험에서 비동기 제어군을 통합하기 위해 현재 어떤 통계적 방법이 사용되고 있는가?
• RQ2 EMA 및 FDA와 같은 규제 기관은 플랫폼 시험에서 비동기 제어군의 사용을 어떻게 보는가?
• RQ3 규제 지침에서 비동기 제충에 대해 제기된 주요 우려 사항은 무엇이며, 어떻게 대응되고 있는가?
• RQ4 희귀 질환 또는 안정적인 적응증과 같은 임상적 맥락에서는 비동기 제어군 사용이 더 수용될 가능성이 있는가?
• RQ5 방법론적 접근법은 동시 제어군 데이터와 비동기 제어군 데이터를 어떻게 다루는가?

주요 결과

• 43편의 방법론적 논문 중 7편과 37건의 규제 지침 중 4건만이 플랫폼 시험에 전적으로 집중하여, 이에 대한 전용 관심이 제한적임을 시사한다.
• 방법론적 논문의 다수(43편 중 34편)가 메타분석 또는 성향 스코어 기법과 같은 데이터 가중치 기법을 사용하여 비동기 제어군의 영향을 감소시키고 동시 데이터를 우선시하였다.
• 베이지안 방법은 43편 중 28편에서 사용되었으며, 빈도주의 접근법은 7편, 양자 모두를 결합한 방법은 8편으로, NCC 통합에 있어 베이지안 프레임워크에 대한 강한 선호가 확인되었다.
• 규제 지침에서는 심각한 우려가 제기되었으며, 비교 불가능성은 37건 중 30건에서 언급되었고, 편향은 37건 중 16건에서 언급되어 방법론적 및 해석적 과제를 반영한다.
• 희귀 질환을 위한 12건의 지침과 특정 적응증을 위한 12건의 지침에서 비동기 제어군이 수용되었으며, 이는 맥락 기반의 규제적 관용성을 시사한다.
• 특정 적응증 지침이 가장 유익한 것으로 확인되었으며, NCC 수용 가능성은 질환의 역학과 시간 추세에 크게 의존하기 때문이다.