[논문 리뷰] On tumor development: fractional transport approach

Alexander Iomin, S. Dorfman외 1명|ArXiv.org|2004. 06. 01.

thermodynamics and calorimetric analyses참고 문헌 1인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 종양 성장이 림프계 네트워크를 통한 분수적 이동에 의해 발생하는 이시간스케일 종양 발달(TTT) 모델을 제안한다. 이동 단계 동안의 부분적 산란(subdiffusion)은 주요 종양 크기를 설명하며, 초산란(Lévy flights)은 먼 곳의 전이를 설명한다. 이는 종양 형태학과 림프관의 분수기하학적 특성과 연결된 분수적 운동 파arameter에 기반한다.

ABSTRACT

A growth of malignant neoplasm is considered as a fractional transport approach. We suggested that the main process of the tumor development through a lymphatic net is fractional transport of cells. In the framework of this fractional kinetics we were able to show that the mean size of main growth is due to subdiffusion, while the appearance of metaphases is determined by superdiffusion.

연구 동기 및 목표

• 림프계 내 분수적 이동을 통해 종양 발달의 공간적·시간적 역학을 설명하기 위해.
• 림프계 네트워크의 물리적 제약에도 불구하고 암세포가 어떻게 먼 곳으로 퍼질 수 있는지 설명하기 위해.
• 세포 분열(fission)과 세포 이동을 별개의 시간스케일로 가지는 이중단계 종양 성장 과정을 모델링하기 위해.
• 이상적 확산 행동(subdiffusion/superdiffusion)을 림프계 네트워크의 분수기하학적 하우스도르프 차원과 연결하기 위해.
• 종양 크기와 전이 확산이 네트워크 기하학으로 유도된 분수적 운동 지수에 의해 결정되는 이론적 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 분열 시간 $\mathcal{T}_f$ 와 이동 시간 $\mathcal{T}_t$ 를 갖는 이시간스케일 모델(TTT-모델)을 도입하며, 이는 번갈아 가며 발생하는 단계이다.
• 림프계 네트워크를 $D_{xx} = D_1 \delta(y)$ 와 $D_{yy} = D_2$ 를 갖는 분수기하학적 콤(combs) 구조로 모델링하여 축을 따라 제한된 확산을 반영한다.
• 라플라스-푸리에 공간에서 포아송 방정식을 사용해 그린 함수 $G(k,y,p)$ 를 유도하며, 그 해는 $G(k,y,p) = \frac{\exp[-(p/D_2)^{1/2}|y|]}{2(D_2 p)^{1/2} + D_1 k^2}$ 이다.
• 지속적인 시간 랜덤 워크(CTRW) 형식을 적용하여 거듭제곱 법칙에 따르는 정체 시간 분포 $\psi(t) \sim t^{-\beta}$, $1 < \beta < 2$ 를 갖는 부분적 산란 이동을 기술한다.
• 그린 함수를 $G_L(k,0,p) = \frac{1}{D_2 p^{1/2} + D_1 |k|^\mu}$ 로 수정하여 레비 비행(Lévy flights)을 포함하도록 모델을 확장하며, $1 < \mu < 2$ 이다.
• 부분적 산란의 경우 평균 제곱 이동 거리 $\langle x^2(t) \rangle = D_1 (\pi t / D_2)^{1/2}$ 를 유도하고, 초산란의 경우 $\langle x^2(t) \rangle \to \infty$ 가 되어 장거리 전이를 나타내며, 이는 먼 곳의 전이를 설명한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분수적 림프계 네트워크 내에서의 분수적 이동을 통해 주요 종양의 평균 반경 크기는 어떻게 설명될 수 있는가?
• RQ2 어떤 메커니즘이 주요 종양으로부터 임의의 장거리에 전이가 발생할 수 있도록 허용하는가?
• RQ3 세포 분열과 이동의 시간스케일이 종양 전체 성장 역학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 림프계 네트워크의 분수기하학적 하우스도르프 차원은 어떤 이상적 확산 유형을 결정하는가?
• RQ5 림프계 내에서의 레비 비행이 선암에서 관찰된 전이 패턴을 설명할 수 있는가?

주요 결과

• 림프계 네트워크를 따라 발생하는 부분적 산란, 즉 $\langle x^2(t) \rangle \sim t^{1/2}$ 는 주요 종양의 평균 반경 크기를 설명한다.
• 초산란 레비 비행 역학($\mu = 1$) 하에서 평균 제곱 이동 거리가 발산하여 무한대가 되며, 이는 무제한적인 확산과 먼 곳의 전이를 설명한다.
• 모델은 거듭제곱 법칙에 따르는 점프 길이 분포 $\sim |x|^{-1-\mu}$, $1 < \mu < 2$ 를 갖는 초산란 레비 비행을 통해 전이 가능성을 기인한다.
• TTT-모델은 종양 발달을 독립적인 분열 및 이동 단계로 나누며, 이동은 분수적 운동 지수 $\alpha = 1/2$ (부분적 산란)와 $\mu$ (초산란)에 의해 결정된다.
• 림프계 네트워크의 분수기하학적 특성($d_f < 3$)이 이상적 확산을 뒷받침하며, 이동 지수 $\alpha$ 는 네트워크의 하우스도르프 차원과 관련이 있다.
• 초산란의 경우 해 $c(x,t) \sim t^{-g_\mu}/|x|^{1+\mu}$ 는 전이 세포가 빠르게 먼 곳에 도달할 수 있음을 보여주며, 임상 관찰에서 관찰되는 늦은 시기의 전이 패tern과 일치한다.