[논문 리뷰] One-shot screening of potential peptide ligands on HR1 domain in COVID-19 glycosylated spike (S) protein with deep siamese network

Nicoló Savioli|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 05.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 37인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 기존의 도킹 기반 접근법을 회피하고, SARS-CoV-2 스플라인 단백질의 보존된 HR1 도메인을 표적으로 삼는 펩타이드 리간드를 신속하게 선별하기 위해 원샷 시앙세이 신경망(SNN)을 도입한다. 2019-nCoV, HIV-1 및 에볼라 시퀀스로 훈련된 모델은 83.29%의 민감도를 기록했으며, 93% 신뢰도로 펩타이드릴 프로릴 시스-트랜스 이소머라제(PPIase)를 고친력 리간드로 특정하여, 사이클로스포린 A와 같은 PPIase 억제제의 재활용 가능성을 제안한다.

ABSTRACT

The novel coronavirus (2019-nCoV) has been declared to be a new international health emergence and no specific drug has been yet identified. Several methods are currently being evaluated such as protease and glycosylated spike (S) protein inhibitors, that outlines the main fusion site among coronavirus and host cells. Notwithstanding, the Heptad Repeat 1 (HR1) domain on the glycosylated spike (S) protein is the region with less mutability and then the most encouraging target for new inhibitors drugs.The novelty of the proposed approach, compared to others, lies in a precise training of a deep neural network toward the 2019-nCoV virus. Where a Siamese Neural Network (SNN) has been trained to distingue the whole 2019-nCoV protein sequence amongst two different viruses family such as HIV-1 and Ebola. In this way, the present deep learning system has precise knowledge of peptide linkage among 2019-nCoV protein structure and differently, of other works, is not trivially trained on public datasets that have not been provided any ligand-peptide information for 2019-nCoV. Suddenly, the SNN shows a sensitivity of $83\%$ of peptide affinity classification, where $3027$ peptides on SATPdb bank have been tested towards the specific region HR1 of 2019-nCoV exhibiting an affinity of $93\%$ for the peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) peptide. This affinity between PPIase and HR1 can open new horizons of research since several scientific papers have already shown that CsA immunosuppression drug, a main inhibitor of PPIase, suppress the reproduction of different CoV virus included SARS-CoV and MERS-CoV. Finally, to ensure the scientific reproducibility, code and data have been made public at the following link: https://github.com/bionick87/2019-nCoV

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 치료제에 대한 긴급한 필요성을 충족시키기 위해 스플라인 단백질의 보존된 HR1 도메인을 표적으로 삼으며, 돌연변이 발생 가능성이 낮은 영역이다.
• 공개 데이터셋에서 특정 2019-nCoV 리간드 데이터가 부족한 바탕으로 감독 학습에 의존하는 기존 딥 러닝 방법의 한계를 극복한다.
• 큰 레이블이 붙은 훈련 데이터 세트가 필요 없이도 고친력 펩타이드 리간드를 식별할 수 있는 원샷 학습 접근법을 개발한다.
• SATPdb 데이터베이스에 저장된 기존 펩타이드를 신속하고 계산적으로 선별하여 항바이러스제로의 재활용 가능성을 탐색한다.
• 과학적 재현성과 향후 검증을 가능하게 하기 위해 재현 가능한 오픈소스 프레임워크를 제공한다.

제안 방법

• 2019-nCoV, HIV-1 및 에볼라의 단백질 시퀀스에서 유도된 단백질 시퀀스 이미지를 기반으로, SARS-CoV-2의 HR1 도메인과 다른 바이러스 가족의 단백질 시퀀스를 구분할 수 있도록 시앙세이 컨volutional 신경망(SNN)을 훈련한다.
• SARS-CoV-2 스플라인 단백질의 HR1 도메인을 10개 아미노산으로 이루어진 8개의 겹치는 서브펩타이드 이미지로 변환하며, 각 이미지의 크기는 256×256 픽셀이다.
• SATPdb에 포함된 3,027개의 펩타이드를 모두 256×256 픽셀 이미지로 변환하여 SNN에 입력한다.
• SNN을 사용하여 각 SATPdb 펩타이드와 8개의 HR1 서브펩타이드 간의 쌍별 유사도 점수를 계산하고, 시그모이드 출력의 평균을 취한다.
• 더 깊은 아키텍처를 사용하는 것보다는, 사전 훈련된 AlexNet 백본을 활용하여 특징 추출과 민감도를 향상시키며, 대규모 데이터셋에서의 엔드 투 엔드 훈련이 필요 없도록 한다.
• 레이블이 붙은 2019-nCoV 리간드 데이터가 부족한 상황에서도 분류 성능을 높이고 과적합을 줄이기 위해 원샷 학습 기법을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 큰 레이블이 붙은 데이터셋이 없이도 원샷 시앙세이 신경망이 HR1 도메인에 대해 고친력 펩타이드 리간드를 효과적으로 식별할 수 있는가?
• RQ2 바이러스 단백질 시퀀스로 사전 훈련된 네트워크는 초기 학습 또는 더 깊은 아키텍처를 사용하는 것보다 민감도와 일반화 능력이 향상되는가?
• RQ3 기존 데이터베이스에서 HR1 도메인에 강한 예측 친화도를 보이는 알려진 펩타이드가 존재하는가? 이는 약물 재활용 가능성을 시사한다.
• RQ4 PPIase 억제제가 다른 코로나바이러스에 대해 알려진 항바이러스 효과를 보인다는 생물학적 메커니즘과 모델 예측이 일치하는가?
• RQ5 2019-nCoV에 대한 기준 리간드 데이터가 없을 경우, SNN 접근법이 전통적인 감독 학습 방법보다 리간드 식별 성능에서 뛰어나지는가?

주요 결과

• 사전 훈련된 AlexNet 기반의 시앙세이 신경망은 2019-nCoV 단백질 시퀀스를 HIV-1 및 에볼라 시퀀스와 구분하는 데 83.29%의 민감도를 기록했으며, 이는 사전 훈련되지 않은 AlexNet 및 더 깊은 ResNeXt 모델보다 뛰어난 성능을 보였다.
• SATPdb에서 선별한 3,027개의 펩타이드 중에서 펩타이드릴 프로릴 시스-트랜스 이소머라제(PPIase) 펩타이드가 HR1 도메인에 대해 가장 높은 예측 친화도를 보였으며, 신뢰도 93%로 확인되었다.
• 얕고 사전 훈련된 네트워크에서 성능이 뛰어나, 제한된 훈련 데이터 조건에서는 더 깊은 아키텍처보다 단순한 아키텍처가 더 유리함을 시사한다.
• HR1과 PPIase 사이의 높은 예측 친화도는 기존 생물학적 증거와 일치한다. 즉, 사이클로스포린 A(이는 PPIase를 억제하는 약물)는 세포 배양에서 SARS-CoV 및 MERS-CoV의 복제를 억제한다는 것이다.
• 이 연구는 2019-nCoV에 대한 리간드 결합 데이터가 사전에 없더라도, 바이러스 단백질 시퀀스에 기반한 원샷 학습이 유망한 리간드를 효과적으로 식별할 수 있음을 입증한다.
• 모든 코드와 데이터는 https://github.com/bionick87/2019-nCoV 에 공개되어 있어 과학적 재현성과 향후 검증을 보장한다.