[논문 리뷰] Optimal designs for enzyme inhibition kinetic models

Kirsten Schorning, Holger Dette외 2명|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 01.

Optimal Experimental Design Methods참고 문헌 19인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 비선형 모델을 불완전한 반응 표면 형태로 변환하기 위해 예측변수를 변형하는 새로운 방법을 제안하여, 비선형 모델을 명시적 또는 수치적 해법으로 변환한 후 원래 공간으로 다시 역변환함으로써 효소 억제 동역학 모델에서 최적 설계를 가능하게 한다. 이 방법은 비경쟁적 억제 모델에 대해 다루기 쉬운 D-최적 설계 및 계수 추정 설계를 도출한다.

ABSTRACT

In this paper we present a new method for determining optimal designs for enzyme inhibition kinetic models, which are used to model the influence of the concentration of a substrate and an inhibition on the velocity of a reaction. The approach uses a nonlinear transformation of the vector of predictors such that the model in the new coordinates is given by an incomplete response surface model. Although there exist no explicit solutions of the optimal design problem for incomplete response surface models so far, the corre- sponding design problem in the new coordinates is substantially more transparent, such that explicit or numerical solutions can be determined more easily. The designs for the original problem can finally be found by an inverse transformation of the optimal designs determined for the response surface model. We illustrate the method determining explicit solutions for the D-optimal design and for the optimal design problem for estimating the individual coefficients in a non-competitive enzyme inhibition kinetic model.

연구 동기 및 목표

• 효소 억제 동역학 모델은 본질적으로 비선형이므로 직접 최적화하기 어려운 실험 설계의 효율성 문제를 해결하기 위해.
• 일반적으로 효소 동역학에서 사용되는 불완전한 반응 표면 모델에서 최적 설계에 대한 명시적 해가 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 기존 모델의 생물학적 해석 가능성은 유지하면서 새로운 좌표계에서 설계 문제를 단순화하는 변환 기반 접근법을 개발하기 위해.
• 역변환을 통해 비경쟁적 억제 모델에서 D-최적 설계 및 계수 추정 설계에 대한 명시적 또는 수치적 해를 도출하기 위해.

제안 방법

• 기질 농도 및 억제제 농도로 구성된 예측변수 벡터에 비선형 변환을 적용하여 효소 억제 모델을 새로운 좌표계로 재표현하기.
• 변환된 공간에서 모델는 불완전한 반응 표면 모델이 되며, 일반적으로 닫힌 형태의 해가 없더라도 설계 최적화에 더 적합하다.
• 기존의 반응 표면 모델 설계 방법을 활용하여 변환된 좌표계에서 최적 설계 문제를 해결함으로써 투명성과 구조적 특성을 극대화하기.
• 결과로 도출된 최적 설계를 역변환을 통해 원래 예측변수 공간으로 되돌려, 실제 실험 설정에 유효한 설계를 확보하기.
• 변환된 프레임워크를 활용하여 비경쟁적 억제 모델에서 D-최적성 및 계수 추정에 대한 명시적 해를 도출하기.
• 특정 비경쟁적 억제 모델에 이 방법을 적용하여 분석적 해를 도출할 수 있음을 보여주는 검증 수행.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 예측변수의 비선형 변환은 효소 억제 모델의 최적 설계 문제를 단순화할 수 있는가?
• RQ2 모델를 불완전한 반응 표면 형태로 변환함으로써 이전에는 존재하지 않았던 명시적 또는 수치적 해를 얼마나 잘 도출할 수 있는가?
• RQ3 변환된 공간에서 도출된 최적 설계는 어떻게 원래 실험 공간에서 유효하고 해석 가능한 설계로 다시 변환될 수 있는가?
• RQ4 이 방법을 사용하여 비경쟁적 효소 억제 모델에서 D-최적 설계 및 계수 추정 설계에 대한 명시적 해는 무엇인가?
• RQ5 이 변환은 도출된 설계의 통계적 효율성과 생물학적 관련성을 유지하는가?

주요 결과

• 비선형 예측변수 변환을 통해 효소 억제 모델가 불완전한 반응 표면 모델로 성공적으로 변환되어 설계 문제의 단순화가 이루어졌다.
• 변환된 설계 문제는 훨씬 더 투명해져 이전에는 알려지지 않았던 명시적 해를 도출할 수 있게 되었다.
• 비경쟁적 억제 모델에 대해 변환된 공간에서 명시적 D-최적 설계를 유도하였고, 이를 원래 공간으로 역변환하였다.
• 이 방법은 모델 계수를 개별적으로 추정하기 위한 최적 설계를 가능하게 하여 효소 동역학에서의 매개변수 추론에 매우 중요하다.
• 역변환 과정은 설계의 최적성과 해석 가능성 모두를 유지하여 실험적 적용 가능성 보장.
• 복잡한 비선형 모델이 적절한 좌표 변환을 통해 체계적으로 재구성되어 다루기 쉬운 최적 설계 해법을 도출할 수 있음을 입증.