[논문 리뷰] Optimizing defence, counter-defence and counter-counter defence in parasitic and trophic interactions -- A modelling study

Stefan Schuster, Jan Ewald외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 07. 10.

Plant Virus Research Studies참고 문헌 34인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 효소 억제 동역학과 Haber의 법칙을 사용하여 숙주-기생충 및 영양계 상호작용에서 다단계 방어 전략의 진화적 최적화를 모델링한다. 이는 기생충의 해독 효소를 억제하는 역할을 하는 역-역방어(예: 기생충의 해독 효소 억제제)가 진화적으로 유리한 시점을 결정한다. 주요 결과는 억제제의 해리계수에 대한 임계값이다: 억제제의 결합이 강할 경우(해리계수 K_i가 임계값 이하일 경우)에만 역-역방어가 최적화되며, 이는 이러한 메커니즘이 보편적으로 존재하지 않는 이유를 설명한다.

ABSTRACT

In host-pathogen interactions, often the host (attacked organism) defends itself by some toxic compound and the parasite, in turn, responds by producing an enzyme that inactivates that compound. In some cases, the host can respond by producing an inhibitor of that enzyme, which can be considered as a counter-counter defence. An example is provided by cephalosporins, beta-lactamases and clavulanic acid (an inhibitor of beta-lactamases). Here, we tackle the question under which conditions it pays, during evolution, to establish a counter-counter defence rather than to intensify or widen the defence mechanisms. We establish a mathematical model describing this phenomenon, based on enzyme kinetics for competitive inhibition. We use an objective function based on Haber's rule, which says that the toxic effect is proportional to the time integral of toxin concentration. The optimal allocation of defence and counter-counter defence can be calculated in an analytical way despite the nonlinearity in the underlying differential equation. The calculation provides a threshold value for the dissociation constant of the inhibitor. Only if the inhibition constant is below that threshold, that is, in the case of strong binding of the inhibitor, it pays to have a counter-counter defence. This theoretical prediction accounts for the observation that not for all defence mechanisms, a counter-counter defence exists. Our results should be of interest for computing optimal mixtures of beta-lactam antibiotics and beta-lactamase inhibitors such as sulbactam, as well as for plant-herbivore and other molecular-ecological interactions and to fight antibiotic resistance in general.

연구 동기 및 목표

• 숙주가 주 방어를 강화하는 것보다 역-역방어 메커니즘을 진화시킬 수 있는 진화적 조건을 이해하는 것.
• 역방어가 존재하는 바이러스-숙주 체계가 많음에도 불구하고, 모든 숙주-기생충 체계에서 역-역방어가 나타나지 않는 이유를 밝히는 것.
• 역-역방어의 진화적 이점을 결정하는 억제제 결합 강도에 대한 정량적 임계값을 도출하는 것.
• 임상 적용에서 항생제와 베타-락타제 억제제의 최적 조합을 안내하는 것.

제안 방법

• 기생충의 독성 물질, 효소, 억제제 간의 경쟁적 억제를 기반으로 한 수학적 모델을 수립한다.
• 독성 효과가 독성 농도의 시간적 적분에 비례하는 목적 함수로 Haber의 법칙을 적용한다.
• 자원 할당의 최적화를 분석적으로 분석하여 주 방어와 역-역방어 간의 최적 배분을 도출한다.
• 역-역방어가 진화적으로 유리한지 여부를 결정하는 데 사용되는 억제제의 해리계수(K_i)의 임계값을 유도한다.
• 비선형 미분방정식을 해석적으로 풀어 다양한 동역학적 매개변수 조건에서 최적 전략을 규명한다.
• 세팔로스포린, 베타-락타제, 클라불라닉 산 등의 알려진 생물학적 체계를 사용하여 모델을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 역-역방어를 진화시키는 것이 주 방어나 보조 방어를 강화하는 것보다 선택적 이점을 제공하는 조건은 무엇인가?
• RQ2 유사한 진화적 압력이 작용함에도 불구하고, 일부 숙주-기생충 체계는 역-역방어를 갖고 있는 반면 다른 체계는 그렇지 않은 이유는 무엇인가?
• RQ3 역-역방어가 진화적으로 최적화되는지를 결정하는 데 중요한 억제제의 임계 결합 친화도(K_i)는 무엇인가?
• RQ4 이 모델의 원리가 베타-락타제 억제제와 함께 사용되는 항생제의 최적 조합 설계에 어떻게 적용될 수 있는가?
• RQ5 이 모델은 분자생태학적 상호작용에서 다단계 방어 체계의 진화적 안정성을 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 역-역방어가 진화적으로 유리하려면 억제제의 해리계수(K_i)가 특정 임계값 이하여 강한 결합 친화도를 가져야 한다.
• 임계값 K_i는 해독물질, 효소, 억제제 시스템의 동역학적 매개변수에 따라 해석적으로 유도된다.
• K_i가 임계값을 초과할 경우, 주 방어나 보조 방어를 강화하는 것이 역-역방어에 자원을 투자하는 것보다 유리하다.
• 이 모델은 일부 항생제 내성 경로에서 역-역방어가 관찰되지 않는 이유를 설명한다.
• 이 프레임워크는 수크바스타마이신과 같은 베타-락타제 억제제와 함께 사용되는 베타-락타마이신 항생제의 임상적 최적 조합을 위한 정량적 기반을 제공한다.
• 결과는 식물-초식동물 상호작용 및 기타 다단계 생화학적 방어를 포함하는 분자생태학적 경쟁 전략으로 일반화 가능하다.