[논문 리뷰] Parameter Identification for Markov Models of Biochemical Reactions

Aleksandr Andreychenko, Linar Mikeev외 2명|arXiv (Cornell University)|2011. 02. 14.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 16인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 생화학 반응의 연속시간 마르코프 모델에서 최대우도 추정을 위한 두 가지 효율적인 수치적 방법, SLA와 PLA를 제안한다. 우도 계산 중에 상태 공간을 동적으로 잘라내고 몬테카를로 샘플링을 피하기 때문에, 비등간격 관측과 큰 상태 공간이 있는 경우에도 정확한 추론이 가능하며, 이는 이전 방법들보다 강건성과 확장성 면에서 뛰어나다.

ABSTRACT

We propose a numerical technique for parameter inference in Markov models of biological processes. Based on time-series data of a process we estimate the kinetic rate constants by maximizing the likelihood of the data. The computation of the likelihood relies on a dynamic abstraction of the discrete state space of the Markov model which successfully mitigates the problem of state space largeness. We compare two variants of our method to state-of-the-art, recently published methods and demonstrate their usefulness and efficiency on several case studies from systems biology.

연구 동기 및 목표

• 분자 수가 적어 결정론적 ODE 모델이 실패하는 이산 상태 확률적 생화학 반응 모델의 매개변수 추정 문제를 해결한다.
• 생화학 시스템의 마르코프 모델에서 흔히 발생하는 고차원 또는 무한차원 상태 공간에서의 우도 평가의 계산 비용 문제를 해결한다.
• 몬테카를로 샘플링을 피하고, 초기 매개변수 추정치가 나아가도 우도 및 기울기 추정치가 0이 되지 않는 우도 기반 추정 프레임워크를 개발한다.
• 등간격 관측뿐만 아니라 비등간격 관측 간격에 대해서도 매개변수 추정이 가능하게 하여 기존 방법들보다 유연성을 높인다.
• 특히 반응 속도가 매우 다양하거나 큰 인구 수를 포함하는 시스템에서, 샘플링 기반 또는 제한적인 잘라내기 기반 방법들에 비해 강건하고 확장 가능한 대안을 제공한다.

제안 방법

• 기본 연속시간 마르코프 과정의 전이확률행렬을 포함하는 벡터와 행렬의 곱으로서 우도 계산을 수식화한다.
• 각 관측 간격 내에서 우도에 기여하는 바가 큰 상태들만 유지하면서, 수치적 통합 과정 중에 동적으로 실시간으로 상태 공간을 잘라낸다.
• 두 가지 변형을 구현한다: SLA(임의의 관측 간격에 적합)와 PLA(등간격 간격에 적합), 양자 모두 우도 평가 시 측정 노이즈를 포함한다.
• 반복적인 수치적 통합을 통해 콜모고로프 전진방정식의 해를 근사하고, 각 단계당 반응 수를 제한하기 위해 동적으로 조정된 시간 간격을 적용한다.
• 비凸인 우도 곡면에서 局부 최소값에 갇히는 것을 방지하기 위해 글로벌 최적화(마트랩의 글로벌 서치)를 적용한다.
• 전체 상태 공간의 일부 영역을 제거하는 대신, 미미한 기여도를 가진 상태 기여도만 무시함으로써, 먼 초기 매개변수 추정치에서도 우도 및 기울기 값이 0이 되지 않도록 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생화학 반응의 마르코프 모델에 대해 몬테카를로 샘플링에 의존하지 않고도 최대우도 추정을 효율적으로 수행할 수 있는가?
• RQ2 우도 계산 중에 상태 공간을 어떻게 동적으로 잘라내야 정확도를 유지하면서 계산 비용을 줄일 수 있는가?
• RQ3 기존 방법들이 등간격 샘플링을 요구하는 데 비해, 제안된 방법은 비등간격 관측 간격을 얼마나 잘 처리할 수 있는가?
• RQ4 초기 매개변수 추정치가 진짜 값에서 멀어도, 이 방법의 강건성과 수렴 성능은 어떠한가?
• RQ5 이 방법은 소규모와 대규모 인구를 동시에 포함하는 하이브리드 확률-결정론적 모델로 확장할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 SLA 및 PLA 방법은 몬테카를로 샘플링 없이도 정확한 매개변수 추정을 가능하게 하며, 초기 매개변수 추정치가 나아가도 우도 및 기울기 계산이 0이 되지 않도록 한다.
• 동적 상태 공간 잘라내기는 정확도를 유지하면서 계산 가능성을 보장하며, 적절한 상태 공간 잘라내기의 사전 지식가 필요 없이도 가능하다.
• SLA 방법은 AML 및 SVDL 방법이 등간격 샘플링을 요구하는 데 비해, 비등간격 관측 간격을 성공적으로 처리한다.
• PLA 방법은 등간격 관측에 대해 효율적이며, AML 방법이 제한적인 가정인 '각 간격당 최대 두 개의 반응'을 요구하는 데 비해 이를 피함으로써 정확도를 높인다.
• 특히 반응 속도가 매우 다양하거나 대규모 인구를 포함하는 경우, 최신 기술보다 강건성과 확장성 면에서 뛰어나다.
• 비제로 기울기와 함께 글로벌 최적화를 사용함으로써, 초기 매개변수 값이 나아가도 신뢰할 수 있는 수렴이 가능하다.