[논문 리뷰] Parameter inference method for stochastic single-cell dynamics from tree-structured data

Irena Kuzmanovska, Andreas Milias‐Argeitis외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 05. 18.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 16인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 시간경과 영상 현미경을 통한 나무 구조를 가진 계보 데이터를 사용하여 확률적 단세포 동역학에 대한 베이지안 매개변수 추론 프레임워크를 제안한다. 우도 근사에 순차 몬테카를로(Sequential Monte Carlo, SMC)를, 사후 분포 샘플링에 마르코프 체인 몬테카를로(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)를 결합함으로써, 어머니-자식 간 상관관계를 활용하여 매개변수 추정을 향상시킨다. 이는 시간이 길어지거나 세포 분열에 의존하는 전환 과정과 같이, 개별 궤적 분석이 시간 정보가 부족하여 실패하는 경우에 특히 유용하다.

ABSTRACT

With the advance of experimental techniques such as time-lapse fluorescence microscopy, the availability of single-cell trajectory data has vastly increased, and so has the demand for computational methods suitable for parameter inference with this type of data. However, most of the currently available methods treat single-cell trajectories independently, ignoring the mother-daughter relationships and the information provided by population structure. This information is however essential if a process of interest happens at cell division, or if it evolves slowly compared to the duration of the cell cycle. In this work, we highlight the importance of tracking cell lineage trees and propose a Bayesian framework for parameter inference on tree-structured data. Our method relies on a combination of Sequential Monte Carlo for likelihood approximation and Markov Chain Monte Carlo for parameter sampling. We demonstrate the capabilities of our inference framework on two simple examples in which the lineage tree information is necessary: one in which the cell phenotype can only switch at cell division and another where the cell type fluctuates randomly over timescales that extend well beyond the lifetime of a single cell.

연구 동기 및 목표

• 기존 방법들이 단세포 궤적을 상호 독립적으로 다루며 계보 정보를 忽略하는 한계를 해결한다.
• 시간경과 영상 현미경에서의 나무 구조를 가진 데이터를 명시적으로 통합하여, 확률적 시스템에서의 정확도를 향상시키는 매개변수 추론 프레임워크를 개발한다.
• 세포 분열 시에만 전환되는 과정이나 세포 주기와 비슷하거나 그 이상의 시간스케일에서 진화하는 과정에 대해 신뢰할 수 있는 추론을 가능하게 한다.
• 전환 빈도가 낮고 세포당 데이터가 제한적인 경우, 매개변수 추정의 편향과 불확실성을 완화한다.
• 복잡한 시스템(예: 박테리아 표현형 전환, 간세포 운명 결정 등)에 일반적으로 적용 가능한 확장성 있고 일반화 가능한 방법을 제공한다.

제안 방법

• 숨겨진 내부 상태와 형광 레포터 측정값을 포함한 연속시간 확률 모델을 사용하여 추론 문제를 수립한다.
• 관측되지 않은 상태 궤적을 통합하여 계산이 불가능한 우도를 순차 몽테카를로(Sequential Monte Carlo, SMC)를 통해 점진적으로 근사한다.
• 노이즈가 있는 SMC 기반 우도 추정치가 존재하더라도, 시스템 매개변수의 사후 분포에서 샘플링하기 위해 마르코프 체인 몽테카를로(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)를 적용한다.
• 어머니 세포의 사후 분포를 딸 세포의 사전 분포로 전파하여 계보 구조를 통합함으로써, 초기 조건에 대한 불확실성을 감소시킨다.
• 각 세포의 궤적에 대해 자체 시간 인덱스와 분열 시간을 모델링하여, 나무 전체에서 세포 주기 지속 시간과 측정 시간의 불규칙성을 처리한다.
• 통계적 노이즈가 존재하더라도 일致성 있는 우도 추정기를 사용함으로써, MCMC가 정확한 사후 분포로 수렴하도록 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 나무 구조를 가진 단세포 데이터에서의 계보 정보가 확률적 생화학적 과정의 매개변수 추론을 크게 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 느린 전환 동역학을 가진 시스템에서 어머니-자식 간 상관관계를 통합할 경우, 매개변수 추정의 정확도와 불확실성은 어떻게 영향을 받는가?
• RQ3 전환 사건이 희귀하거나 세포 분열 시에만 발생하는 경우, 제안된 방법이 독립 궤적 분석보다 얼마나 더 우수한가?
• RQ4 실제 실험 데이터에서 세포 주기 지속 시간의 변동성과 불규칙한 측정 시간을 어떻게 처리하는가?
• RQ5 장수명 보유 시간을 가진 마르코프 과정에서 계보 구조는 전환 률 추정에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 나무 구조 데이터를 사용하여 확률적 시스템의 매개변수를 성공적으로 추론하였으며, 전환 빈도가 낮을 때도 정확한 사후 추정치를 도출하였다.
• 독립 궤적 기반 추론은 각 세포의 역사가 자신의 수명 주기로 제한되므로, 낮은 전환 빈도를 과소평가한다. 반면 계보 데이터는 더 긴 효과적 관측 창을 제공한다.
• 나무 기반 접근법에서는 초기 조건에 대한 사후 불확실성이 크게 감소하였으며, 딸 세포가 어머니의 상태 분포를 물려받기 때문이다.
• 빠른 전환(평균 보유 시간이 세포 주기와 유사하거나 그보다 짧은 경우)을 가진 시스템에서는 나무 구조 기반 방법과 독립 궤적 방법이 유사한 성능을 보였다.
• 이 프레임워크는 세포 분열에서 DNA 복제에 의해 유도되는 전환을 다룰 수 있으며, E. coli와 살름넬라에서의 에피제네틱 조절과 같은 시스템에서 정확한 추론이 가능하다.
• 이 방법은 복잡한 모델에 일반화 가능하지만, 상태와 매개변수의 차원이 증가함에 따라 계산 비용이 증가하므로, 정확한 우도 추정을 위해 SMC에서 더 많은 입자를 필요로 한다.