[논문 리뷰] Parameter regions that give rise to 2[n/2]+1 positive steady states in the n-site phosphorylation system

Magalí Giaroli, Rick Rischter외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 04. 26.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 17인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 n-사이트 분포형 인산화 시스템의 속도 상수와 총 보존 상수 공간에서 다수의 정상 상태를 보장하는 열린, 명시적인 매개변수 영역을 규명한다. 이는 최대 $2[n/2]+1$개의 양의 정상 상태를 보장한다. 다항체적 접근법을 활용하여 대수기하학과 컴퓨터 대수학을 기반으로, 임의의 $n$에 대해 다중정상상태 영역을 체계적으로 구성하며, 생화학적 네트워크에서 고차 다중정상상태를 탐지하기 위한 분석적 조건과 알고리즘적 구현을 제공한다.

ABSTRACT

The distributive sequential n-site phosphorylation/dephosphorylation system is an important building block in networks of chemical reactions arising in molecular biology, which has been intensively studied. In the nice paper of Wang and Sontag (2008) it is shown that for certain choices of the reaction rate constants and total conservation constants, the system can have 2[n/2]+1 positive steady states (that is, n+1 positive steady states for n even and n positive steady states for n odd). In this paper we give open parameter regions in the space of reaction rate constants and total conservation constants that ensure these number of positive steady states, while assuming in the modeling that roughly only 1/4 of the intermediates occur in the reaction mechanism. This result is based on the general framework developed by Bihan, Dickenstein, and Giaroli (2018), which can be applied to other networks. We also describe how to implement these tools to search for multistationarity regions in a computer algebra system and present some computer aided results.

연구 동기 및 목표

• n-사이트 인산화 시스템에서 다중정상상태를 보이는, 속도 상수와 총 보존 상수 공간 내에서 명시적이고 열린 매개변수 영역을 규명하는 것.
• 이전의 다중정상상태 결과를 확장하여, 고립된 매개변수 선택이 아닌 체계적이고 알고리즘적으로 실행 가능한 조건을 제공하는 것.
• 다각형 분해와 대수 기법을 기반으로 다른 생화학적 네트워크(예: 효소 계열 반응)에 적용 가능한 일반적 프레임워크를 개발하는 것.
• 다양한 인산화 경로에서 다중정상상태가 실질적인 가정 하에 달성 가능함을 보여주며, 특히 키나제 경로에서만 약 1/4의 중간체가 존재하는 경우에도 고차 다중정상상태를 달성할 수 있음을 입증하는 것.
• 컴퓨터 대수 시스템을 활용한 다중정상상태 영역 탐지용 계산 파이프라인을 제공하여, 소형에서 중형 크기의 네트워크에 대해 검증 및 확장이 가능하도록 하는 것.

제안 방법

• Bihan, Dickenstein, and Giaroli(2018)의 프레임워크에서 유도된 다각형 분해 방법을 적용하여 n-사이트 인산화 시스템의 정상상태 방정식을 분석한다.
• 질량 작용 법칙을 적용하여 반응 네트워크로부터 다항식 상미분 방정식계를 유도하며, 이는 속도 상수와 보존 상수를 매개변수로 포함한다.
• 스티오이오메트릭 보존 법칙을 도입한다: $S_{\text{tot}} = \sum s_i + \sum y_i + \sum u_i$, $E_{\text{tot}} = e + \sum y_i$, $F_{\text{tot}} = f + \sum u_i$, 이는 상태 공간의 양의 육면체를 제약한다.
• 다양한 연합 속도 상수 ($k_{\text{on}_i}$, $\ell_{\text{on}_i}$)에 대한 스케일링 기법을 적용하여 다중정상상태가 보장되는 열린 매개변수 영역을 구성한다.
• 컴퓨터 대수 시스템을 활용하여 방법을 구현하고, 소규모 $n$ (예: $n=3,4,5$)에 대해 다중정상상태 영역을 검증하며 기호적 및 수치적 도구를 사용한다.
• 키나제와 인산화효소 경로 간의 대칭성을 활용하여, 한 경우(예: 중간체가 $E$에만 존재하는 경우)의 결과를 전체 시스템, 특히 중간체가 $F$에만 존재하는 대칭적인 경우로 확장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 n-사이트 인산화 시스템에서 속도 상수와 보존 상수 공간에서 $2[n/2]+1$개의 양의 정상 상태를 유도하는 열린 매개변수 영역은 무엇인가?
• RQ2 생화학적 네트워크에서 다중정상상태 영역을 고립된 매개변수 선택이 아닌 체계적이고 알고리즘적인 방법으로 식별할 수 있는가?
• RQ3 다각형 접근법은 중간체 형성이 부분적으로만 존재하는 네트워크(예: 키나제 팔에만 존재)에 어떻게 적용되어 고차 다중정상상태를 달성할 수 있는가?
• RQ4 연합 속도 상수의 스케일링과 다수의 양의 정상 상태의 발생 간의 관계는 무엇인가?
• RQ5 이 방법은 효소 계열 반응과 같은 다른 네트워크로 확장 가능하며, 컴퓨터 대수 시스템에서 효과적으로 구현 가능한가?

주요 결과

• 논문은 연합 속도 상수 $k_{\text{on}_i}$와 $\ell_{\text{on}_i}$의 스케일링을 통해 정의된 열린 매개변수 영역을 규명하여, n-사이트 인산화 시스템에서 $2[n/2]+1$개의 양의 정상 상태를 보장함을 입증한다.
• n이 짝수일 경우 시스템은 $n+1$개의 양의 정상 상태를 가질 수 있고, n이 홀수일 경우 $n$개의 양의 정상 상태를 가질 수 있으며, 이는 이전 연구에서 제안된 상한선과 일치한다.
• 이 방법은 단지 약 1/4의 중간체가 반응 메커니즘에서 존재하는 가정(특히 키나제 경로에서만) 하에서도 고차 다중정상상태를 달성할 수 있음을 보여준다.
• 대칭성에 기반한 결과는 안정적이다: 중간체가 인산화효소 경로에서만 형성된다고 가정할 경우에도 동일한 다중정상상태 영역이 존재한다.
• 이 접근법은 컴퓨터 대수 시스템에서 알고리즘적으로 실행 가능하여, 소규모 $n$에 대해 검증 및 확장이 가능하며, $n=3,4,5$에 대해 명시적인 결과를 제공한다.
• 이전 연구들(예: [3], [5], [9])을 향상시켜 고립된 매개변수 선택이 아닌 열린, 명시적인 영역을 제공하고, 다른 네트워크에 일반화 가능한 프레임워크를 제시한다.