[논문 리뷰] Parameter Synthesis for Cardiac Cell Hybrid Models Using Delta-Decisions

Bing Liu, Soonho Kong외 3명|arXiv (Cornell University)|2014. 07. 06.

Formal Methods in Verification참고 문헌 20인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 비선형 하이브리드 모델에서 심장 세포의 행동 전위를 위한 매개변수 합성에 대한 $δ$-완전한 결정 절차 프레임워크를 제시한다. 유한한 모델 체킹과 간격 제약 조건 전파를 사용하여, 자극성 상실으로 이르는 매개변수 범위를 식별한다. 이 방법은 신뢰할 수 있고 검증된 방식으로 질병 관련 매개변수 영역을 식별할 수 있으며, 두 가지 복잡한 심장 세포 모델에서 확장성과 생물학적 관련성을 입증한다.

ABSTRACT

A central problem in systems biology is to identify parameter values such that a biological model satisfies some behavioral constraints (\eg, time series). In this paper we focus on parameter synthesis for hybrid (continuous/discrete) models, as many biological systems can possess multiple operational modes with specific continuous dynamics in each mode. These biological systems are naturally modeled as hybrid automata, most often with nonlinear continuous dynamics. However, hybrid automata are notoriously hard to analyze --- even simple reachability for hybrid systems with linear differential dynamics is an undecidable problem. In this paper we present a parameter synthesis framework based on $δ$-complete decision procedures that sidesteps undecidability. We demonstrate our method on two highly nonlinear hybrid models of the cardiac cell action potential. The results show that our parameter synthesis framework is convenient and efficient, and it enabled us to select a suitable model to study and identify crucial parameter ranges related to cardiac disorders.

연구 동기 및 목표

• 기존 방법이 완전하지 않거나 실행 가능하지 않은, 매우 비선형인 하이브리드 생물학적 시스템에서의 매개변수 합성 문제를 해결하기 위해.
• 하이브리드 시스템에서 도달 가능성 문제의 결정 불가능성을 극복하기 위해 $δ$-완전한 결정 절차를 사용하여 유한한 오차 보장을 확보하기 위해.
• 특히 심장 질환과 관련된 바이오로지컬적으로 의미 있는 매개변수 영역을, 행동 제약 조건의 형식적 검증을 통해 식별하기 위해.
• 기존 도구로는 분석이 어려운 실제 심장 세포 모델에 대해 이 방법의 확장성과 실용적 유용성을 입증하기 위해.
• SBML로 표현된 모델을 포함한 ODE 기반 모델에 이산 이벤트를 적용할 수 있도록, dReal 솔버로의 번역기 개발을 통해 형식적 분석을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 컴putable 실수 위에서의 일阶 논리 및 $δ$-완전한 결정 프레임워크를 사용하여 비선형 ODE를 포함하는 하이브리드 오토마타를 수식화한다.
• 특정 모드나 상태에 도달하는 것과 같은 행동 제약 조건을 $σ_{\mathbb{R}_{\mathcal{F}}}$ 논리 언어에서 $δ$-만족 가능 공식으로 인코딩한다.
• 주어진 매개변수 집합이 원하는 행동을 만족하는지 확인하기 위해 $δ$-결정 절차를 활용한 유한한 모델 체킹을 적용한다.
• 간격 제약 조건 전파를 사용하여 매개변수 공간을 체계적으로 탐색하고, 시스템이 $δ$-만족 가능하거나 불가능한 영역을 식별한다.
• 비결정성에 대비해 ODE 해를 $δ$-범위 내에서 초과 근사하는 검증된 수치적 통합을 활용하여 타당성을 확보한다.
• dReal SMT 솔버를 통합하여 매개변수화된 하이브리드 모델에 대해 $δ$-완전한 추론을 수행하며, 실험에서는 $δ = 10^{-4}$를 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비선형 하이브리드 모델에서 심장 세포의 매개변수 합성에 대해 $δ$-완전한 결정 절차를 효과적으로 적용할 수 있는가?
• RQ2 심장 세포 모델에서 자극성 상실을 유도하는 매개변수 영역는 무엇이며, 이는 타당한 보장을 갖는 형식적 방법으로 식별될 수 있는가?
• RQ3 기존의 샘플링 기반 또는 시뮬레이션 기반 접근법과 비교해 본다면, 제안된 방법은 확장성과 신뢰성 면에서 어떻게 다른가?
• RQ4 이 프레임워크는 행동 제약 조건을 기반으로 생물학적으로 타당한 모델과 타당하지 않은 모델을 구분할 수 있는가?
• RQ5 이 방법은 SBML로 표현된 모델과 기타 하이브리드 시스템 형식론으로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 모드 4가 도달 불가능해지는 질병 관련 매개변수 영역를 성공적으로 식별하였다: $\tau_{o1} \in (0, 0.006)$, $\tau_{o2} \in (0, 0.13)$, 또는 $6.2 \cdot \tau_{so1} + \tau_{so2} \geq 9.9$.
• BCF 모델의 경우, $\tau_{o1} = 0.0055$일 때 불만족 가능성이 확인되었으며, 이는 자극성 상실을 의미한다. CPU 시간은 1.33초였다.
• FK 모델은 $\epsilon \in [0, 0.25]$일 때 불만족 가능했으며, 이는 목표 상태에 도달하지 못함을 의미한다. 런타임은 0.78초였다.
• 이 프레임워크는 이진 탐색을 통해 $\tau_{so1}$의 임계값을 식별하였으며, 선형 회귀 모델이 조건 $6.2 \cdot \tau_{so1} + \tau_{so2} \geq 9.9$를 확인하였다.
• 이 방법은 최대 119개의 변수를 포함하는 복잡한 모델로도 확장 가능했으며, 대부분의 실행에서 1분 이내에 결과를 도출하였다. 가장 복잡한 케이스(실행 #5)는 변수 수가 많아 7,904초가 소요되었다.
• 이 방법은 실험 관찰과 일치하지 않는 한 가지 모델 후보(BCF 모델에서 $\tau_{o1} = 0.0055$)를 배제하여, 모델 구별 능력에서의 실용성을 입증하였다.