[논문 리뷰] Parkinson disease is a TH17 dominant autoimmune disorder against accumulated alpha-synuclein

Wan‐Chung Hu|arXiv (Cornell University)|2013. 11. 21.

Parkinson's Disease Mechanisms and Treatments참고 문헌 30인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 미세진단 분석을 통해 말초 혈액 백혈구와 중뇌 피질 조직에서 TH17 관련 및 프로염증성 유전자가 현저하게 상승 조절된 것으로 보고, 파킨슨병은 축적된 알파-시누클레인을 표적으로 삼는 TH17 우세한 자가면역 반응에 의해 유도된다는 가설을 제시한다. 주요 기여는 이 자가면역 반응에서 알파-시누클레인이 주요 자가항원으로 규명된 점이다.

ABSTRACT

Parkinson disease is a very common neurodegenerative disorder. Patients usually undergo destruction of substantia nigra to develop typical symptoms such as resting tremor, hypokinesia, and rigidity. However, the exact mechanism of Parkinson disease is still unknown, so it is called idiopathic Parkinsonism. According to my microarray analysis of peripheral blood leukocytes and substantia nigra brain tissue, I propose that Parkinson disease is actually a TH17 dominant autoimmune disease. Based on the microarray data in substantia nigra, HSP40, HSP70, HSP90, HSP27, HSP105, TLR5, TLR7, CEBPB, CEBPG, FOS, and caspase1 are significantly up-regulated. In peripheral leukocytes, NFKB1A, CEBPD, FOS, retinoic receptor alpha, suppressor of IKK epsilon, S100A11, G-CSF, MMP9, IL-1 receptor, IL-8 receptor, TNF receptor, caspase8, c1q receptor, cathepsin Z, HLA-G, complement receptor1, and complement 5a receptor. General immune related genes are also up-regulated including ILF2, CD22, CD3E, BLNK, ILF3, TCR alpha, TCR zeta, TCR delta, LAT, ITK, Ly9, and BANK1. The autoantigen is mainly alpha-synuclein. After knowing the exact disease pathophysiology, we can develop better drugs to prevent or control the detrimental disorder.

연구 동기 및 목표

• 파킨슨병 발병의 기저 면역 기전을 규명하기 위해.
• 파킨슨병 환자의 중뇌 및 말초 백혈구에서의 유전자 발현 차이를 규명하기 위해.
• 특히 TH17 세포를 포함한 자가면역 반응이 신경퇴행성 변화에 기여하는지 확인하기 위해.
• 면역 반응에서 표적으로 삼는 자가항원을 규명하기 위해.
• 표적 면역조절 치료제 개발을 위한 기전적 기반을 제공하기 위해.

제안 방법

• 파킨슨병 환자의 중뇌 조직에서의 유전자 발현에 대한 마이크로어레이 분석.
• 파킨슨병 환자의 말초 혈액 백혈구에서의 유전자 발현에 대한 마이크로어레이 분석.
• 질병 조직과 대조 조직 간의 발현 차이를 비교하여 면역 및 스트레스 반응 경로를 규명하기 위해.
• TH17 분화, 염증 및 항원 제시와 관련된 상승 조절된 유전자 식별하기 위해.
• 생물정보학적 분석을 통해 상승 조절된 유전자가 자가면역 경로와 뇌내염증과 어떻게 연관되는지 규명하기 위해.
• 알파-시누클레인이 이 면역 반응에서 주요 자가항원일 것이라는 가설 수립하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 파킨슨병 발병에서 TH17 우세한 자가면역 반응이 존재하는가?
• RQ2 파킨슨병 환자의 중뇌 및 말초 백혈구에서 유의미하게 상승 조절된 유전자는 무엇인가?
• RQ3 알파-시누클레인이 파킨슨병에서 자가면역 반응을 유도하는 역할은 무엇인가?
• RQ4 비특이적 면역 및 적응 면역 경로는 파킨슨병에서 신경퇴행성 변화에 어떻게 기여하는가?
• RQ5 알파-시누클레인에 대한 면역 반응은 치료적 개입 대상이 될 수 있는가?

주요 결과

• HSP40, HSP70, HSP90, HSP27, HSP105, TLR5, TLR7, CEBPB, CEBPG, FOS, 그리고 캡세이스1은 중뇌 조직에서 유의미하게 상승 조절되었다.
• 말초 백혈구에서는 NFKB1A, CEBPD, FOS, 비타민 A 수용체, IKK 이포스킨 억제물질, S100A11, G-CSF, MMP9, IL-1 수용체, IL-8 수용체, TNF 수용체, 캡세이스8, C1q 수용체, 카스파스11, HLA-G, 보체 수용체1, 보체 5a 수용체가 상승 조절되었다.
• ILF2, CD22, CD3E, BLNK, ILF3, TCR 알파, TCR 제타, TCR 델타, LAT, ITK, Ly9, 그리고 BANK1을 포함한 일반 면역 관련 유전자들도 말초 백혈구에서 유의미하게 상승 조절되었다.
• 이 연구는 파킨슨병에서 관찰된 자가면역 반응에서 알파-시누클레인이 주요 자가항원으로 규명되었다.
• 이러한 결과는 TH17 매개 면역이 파킨슨병에서 뇌내염증 및 신경퇴행성 변화의 주요 원인임을 시사한다.
• 다양한 프로염증성 및 스트레스 반응 유전자들이 상승 조절됨으로써, 뇌 및 말초 면역세포에서 만성 면역 활성화 상태가 유지되고 있음을 뒷받침한다.