[논문 리뷰] Partial Order on the set of Boolean Regulatory Functions

José E.R. Cury, Pedro T. Monteiro외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 22.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 20인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 정량적 데이터가 제한된 상황에서 유전자 네트워크의 단조적이고 비퇴화된 부울 조절 함수의 부분 순서를 전체 집합을 나열하지 않고 탐색할 수 있는 새로운 방법을 제안한다. 함수 공간의 하세 다이어그램에서 국소적 이웃 관계(부모 및 자식)를 정의함으로써, 조절 함수 공간을 효율적으로 탐색할 수 있도록 하며, 이는 T 헬퍼 세포 분화를 위한 확률적 부울 네트워크의 최적화에 있어 최소한의 구조적 변화로도 유용함을 보여준다.

ABSTRACT

Logical models have been successfully used to describe regulatory and signaling networks without requiring quantitative data. However, existing data is insufficient to adequately define a unique model, rendering the parametrization of a given model a difficult task. Here, we focus on the characterization of the set of Boolean functions compatible with a given regulatory structure, i.e. the set of all monotone nondegenerate Boolean functions. We then propose an original set of rules to locally explore the direct neighboring functions of any function in this set, without explicitly generating the whole set. Also, we provide relationships between the regulatory functions and their corresponding dynamics. Finally, we illustrate the usefulness of this approach by revisiting Probabilistic Boolean Networks with the model of T helper cell differentiation from Mendoza & Xenarios.

연구 동기 및 목표

• 정량적 데이터가 제한된 상황에서 부울 조절 네트워크의 매개변수 설정 문제를 해결하기 위해.
• 주어진 조절 구조와 호환되는 단조적이고 비퇴화된 부울 함수의 집합을 특성화하기 위해.
• 전체 집합을 생성하지 않고도 조절 함수 공간을 탐색할 수 있는 국소적 탐색 기반 메커니즘을 개발하기 위해.
• 부울 네트워크에서 조절 함수 선택과 시스템 수준의 역학적 행동 간의 관계를 조사하기 위해.
• 이 방법이 생물학적 모델 검증을 위한 확률적 부울 네트워크 최적화에 어떻게 활용될 수 있는지 보여주기 위해.

제안 방법

• 고정된 수와 부호를 가진 조절자가 있는 유전자에 대해 단조적이고 비퇴화된 부울 함수의 부분 순서 집합(PO-Set)을 정의한다.
• 이 함수들의 부분 순서를 나타내는 하세 다이어그램을 구축하며, 선이 직접 조상-자식 관계를 나타낸다.
• 전체 나열 없이도 주어진 부울 함수의 직접 이웃(부모 및 자식)을 계산할 수 있는 규칙 집합을 제안한다.
• 부분 순서 구조를 활용해 조절 함수 공간의 국소적 탐색을 수행함으로써 효율적인 모델 최적화를 가능하게 한다.
• 기준 함수와 그 국소적 이웃에 확률을 할당하여 확률적 부울 네트워크(PBNs)에 이 방법을 통합한다.
• 다양한 확률 할당 조건 하에서 모델 역학을 시뮬레이션하여 표현형 결과와 안정성을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전체 나열 없이도 단조적이고 비퇴화된 부울 조절 함수의 공간을 체계적으로 탐색할 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ2 조절 함수의 부분 순서 내에서 부울 함수 간의 국소적 구조적 관계(부모 및 자식)는 무엇인가?
• RQ3 특히 기준 함수 근처의 조절 함수 선택이 부울 네트워크의 역학적 행동에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 함수 공간의 국소적 탐색이 확률적 부울 네트워크의 매개변수 설정에 얼마나 기여할 수 있는가?
• RQ5 이 방법은 생물학적 불확실성을 허용하면서도 원하는 역학적 표현형을 유지하는 조절 함수 집합을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 전체 집합을 생성하지 않고도 직접 이웃(부모 및 자식)을 계산함으로써 단조 부울 함수 공간의 효율적 국소 탐색을 가능하게 한다.
• T 헬퍼 세포 분화 모델에서 GATA3에 무작위 함수를 할당한 결과, 100%의 시뮬레이션에서 Th1 표현형으로 도달하여 강력한 조절 제약를 시사한다.
• Tbet에 무작위 함수를 할당한 결과, 86.3%의 시뮬레이션이 Th1으로 도달하고 13.7%는 Th0로 복귀하여 조절 선택에 민감함을 보였다.
• IL4에 대해선 95.4%의 시뮬레이션이 Th1으로 도달하고 4.6%는 Th2로 도달하여, 기준 함수와 그 이웃이 Th1 역학을 선호함을 나타냈다.
• IL4R에 무작위 함수를 할당한 결과, 73.3%의 시뮬레이션이 Th1로 도달하고 26.7%는 Th2로 도달하여 IL4보다 Th2 표현형의 가능성이 더 높음을 시사했다.
• 기준 함수의 형제 함수를 확률 할당에 포함시켰을 때 표현형 결과에 미미한 영향을 미쳐, 국소적 함수 변동에 대해 강건함을 보였다.