[논문 리뷰] Partial Product Aware Machine Learning on DNA-Encoded Libraries

P. Binder, Meghan Lawler외 7명|arXiv (Cornell University)|2022. 05. 16.

Chemical Synthesis and Analysis인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 DNA 엔코딩 라이브러리(Del)에서 부분 생성물과 반응 수율을 명시적으로 고려하는 그래프 신경망(GNN) 기반 기계학습 모델을 제안하며, 예측 정확도와 일반화 능력을 향상시킨다. 실험적으로 측정된 수율을 활용해 전체 생성물과 부분 생성물 비율을 모델링함으로써, 단지 트리시논트론 또는 일정한 수율만을 사용하는 모델보다 특히 외부 화합물의 가상 스크리닝에서 뛰어난 성능을 발휘한다.

ABSTRACT

DNA encoded libraries (DELs) are used for rapid large-scale screening of small molecules against a protein target. These combinatorial libraries are built through several cycles of chemistry and DNA ligation, producing large sets of DNA-tagged molecules. Training machine learning models on DEL data has been shown to be effective at predicting molecules of interest dissimilar from those in the original DEL. Machine learning chemical property prediction approaches rely on the assumption that the property of interest is linked to a single chemical structure. In the context of DNA-encoded libraries, this is equivalent to assuming that every chemical reaction fully yields the desired product. However, in practice, multi-step chemical synthesis sometimes generates partial molecules. Each unique DNA tag in a DEL therefore corresponds to a set of possible molecules. Here, we leverage reaction yield data to enumerate the set of possible molecules corresponding to a given DNA tag. This paper demonstrates that training a custom GNN on this richer dataset improves accuracy and generalization performance.

연구 동기 및 목표

• 기존의 기계학습 모델이 완전한 반응 수율을 가정하고 부분 생성물을 忽시하는 한계를 해결하기 위해.
• DNA 엔코딩 라이브러리에서 전체(트리시논트론) 및 부분(디시논트론, 모노시논트론) 생성물을 모두 모델링하여 예측 정확도와 일반화 능력을 향상시키기 위해.
• 일정한 수율을 가정하는 대신 실험적으로 측정된 반응 수율을 활용하여 분자 혼합물 비율을 보다 정확히 표현하기 위해.
• 외부 공급업체 화합물에 대한 평가를 통해 모델의 실제 세계 일반화 능력을 평가하기 위해.

제안 방법

• 모델은 분자 구조를 기반으로 전체 생성물 및 부분 생성물(트리시논트론, 디시논트론, 모노시논트론)의 농축 점수를 예측하기 위해 단일 GNN을 사용한다.
• 검증 실험에서 확보한 반응 수율 데이터를 활용하여 각 DNA 바코드당 각 생성물 유형의 비율을 추정한다.
• 손실 함수는 목표 및 비목표 대조(NOT) 수를 음이항 분포 가능도와 함께 조합하며, 농축 제곱 값에 대한 정규화 항을 포함한다.
• 모델은 실험실 정제 과정에서 발생하는 노이즈를 보완하기 위해 훈련 중에 생성물 비율 조정을 학습한다.
• 각 생성물 유형의 농축 점수는 DNA 바코드별로 집계되어 최종 시퀀싱 리드 수를 예측한다.
• 모델은 내부 DEL 데이터로 훈련되고, 보류된 테스트 세트 및 150개의 외부 공급업체 화합물로 구성된 외부 데이터셋에서 평가된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 DNA 엔코딩 라이브러리에서 부분 생성물을 모델링하면, 전체 생성물만 고려하는 모델보다 기계학습 예측 정확도가 향상되는가?
• RQ2 일정한 수율을 사용하는 대신 실험적으로 측정된 수율을 사용하면, 외부 화합물에 대한 모델 일반화 능력이 향상되는가?
• RQ3 디시논트론 생성물의 포함이 DEL 데이터에서 모델 성능 향상과 노이즈 감소에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 생산물 비율 조정을 학습하는 것이 실험적 노이즈에 대한 모델의 강건성 향상에 어느 정도 기여하는가?

주요 결과

• 완전한 모델(전체 및 부분 생성물을 모두 포함하고 학습된 수율 조정을 적용)은 테스트 데이터에서 가장 높은 R² 점수를 기록했으며, 트리시논트론만 사용하거나 일정한 수율을 사용하는 모델보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 학습된 수율 조정을 적용한 모델는 테스트 데이터에서 성능 향상을 보였으며, 다중 라운드 정제 과정에서 발생하는 노이즈를 더 잘 다루는 것으로 나타났다.
• 외부 데이터셋(150개의 공급업체 화합물)에서 학습된 수율을 적용한 완전한 모델은 최고의 ROC 곡선 아래 면적(AUC)을 기록하여 뛰어난 일반화 능력을 입증했다.
• 상위 10개 예측 결합자 중 히트 레이트가 가장 높은 것은 실험실에서 측정된 수율과 함께 학습된 조정을 적용한 모델이었으며, 이는 가상 스크리닝에서의 효과성을 확인했다.
• 디시논트론 전용 모델은 트리시논트론 전용 모델보다 성능이 뛰어나, 부분 생성물이 의미 있는 결합 신호를 지니며 단순한 노이즈가 아님을 시사한다.
• 일정한 수율을 사용한 경우 측정된 수율 또는 학습된 수율을 사용한 모델 대비 약간의 성능 저하가 발생했으며, 이는 정확한 비율 모델링의 중요성을 강조한다.