[논문 리뷰] Pathogenesis, Symptomatology, and Transmission of SARS-CoV-2 through Analysis of Viral Genomics and Structure

Halie M. Rando, Adam L. MacLean외 32명|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 01.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 331인용 수 39

한 줄 요약

이 종합적 리뷰는 바이러스 게놈학, 구조 virology, 그리고 숙주 반응 데이터를 통합하여 SARS-CoV-2의 병원성, 증상학 및 전파에 대한 현재 지식을 종합한다. 바이러스의 감염성과 면역 회피에 기여하는 핵심 요소를 규명하고, 감염으로 인해 손상되는 숙주 경로를 강조함으로써 치료 타겟 발견과 패닉 대비를 위한 시스템 수준의 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

The novel coronavirus SARS-CoV-2, which emerged in late 2019, has since spread around the world and infected hundreds of millions of people with coronavirus disease 2019 (COVID-19). While this viral species was unknown prior to January 2020, its similarity to other coronaviruses that infect humans has allowed for rapid insight into the mechanisms that it uses to infect human hosts, as well as the ways in which the human immune system can respond. Here, we contextualize SARS-CoV-2 among other coronaviruses and identify what is known and what can be inferred about its behavior once inside a human host. Because the genomic content of coronaviruses, which specifies the virus's structure, is highly conserved, early genomic analysis provided a significant head start in predicting viral pathogenesis and in understanding potential differences among variants. The pathogenesis of the virus offers insights into symptomatology, transmission, and individual susceptibility. Additionally, prior research into interactions between the human immune system and coronaviruses has identified how these viruses can evade the immune system's protective mechanisms. We also explore systems-level research into the regulatory and proteomic effects of SARS-CoV-2 infection and the immune response. Understanding the structure and behavior of the virus serves to contextualize the many facets of the COVID-19 pandemic and can influence efforts to control the virus and treat the disease.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 병원성의 기초를 규명하기 위해 바이러스 게놈학 및 구조 데이터를 숙주 반응 메커니즘과 통합한다.
• SARS-CoV-2의 전파 및 면역 회피의 분자적 결정 요소를 특성화한다.
• 치료적 타겟으로서의 잠재력을 지닌 감염 시 변형되는 숙주 경로와 숙주 인자를 규명한다.
• 비교 virology를 통해 SARS-CoV-2를 더 넓은 코로나바이러스 가족의 맥락에서 정리한다.
• 다중 옴믹스 및 계산 기반 접근법을 활용하여 약물 재지정과 타겟 발견을 가속화한다.

제안 방법

• 인간에 감염되는 다른 코로나바이러스(HCoVs)와 SARS-CoV-2의 비교 게놈학 및 구조 분석을 수행한다.
• 감염된 환자 유래 세포에서의 숙주 단백질체 및 전사체 데이터를 통합하여 변형된 숙주 경로를 규명한다.
• 계산 모델링 및 시스템 생물학적 접근법을 적용하여 바이러스-숙주 상호작용을 맵핑하고 기능적 영향을 예측한다.
• 구조 virology를 활용하여 스파이크 단백질의 구조적 동역학과 수용체 결합 친화도(ACE2 상호작용)를 분석한다.
• 기존의 생물의학 데이터 레포지토리 및 머신 러닝 도구를 활용하여 후보 약물 타겟과 숙주 인자를 우선순위 정한다.
• virology, 면역학, 계산 생물학의 통합된 발견을 바탕으로 통합된 병원성 모델을 수립한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2의 고전파성과 면역 회피에 기여하는 게놈학적 및 구조적 특징은 무엇인가?
• RQ2 SARS-CoV-2는 어떻게 숙주 세포 기능을 재프로그래밍하여 바이러스 복제를 촉진하고 항바이러스 반응을 억제하는가?
• RQ3 SARS-CoV-2 감염 시 가장 뚜렷하게 변화하는 숙주 경로와 유전자는 무엇이며, 임상 증상과의 관련성은 어떻게 되는가?
• RQ4 SARS-CoV-2의 병원성 기전은 SARS-CoV와 MERS-CoV와 비교해 어떻게 다를까?
• RQ5 효과적인 치료적 개입을 위해 표적으로 삼을 수 있는 숙주 인자와 숙주-바이러스 상호작용은 무엇인가?

주요 결과

• SARS-CoV-2는 최적화된 스파이크-ACE2 결합 친화도와 효율적인 숙주 세포 유입 메커니즘으로 인해 높은 전파성을 보인다.
• 감염 세포의 단백질체 분석에서 체내 면역, RNA 처리 및 대사 경로와 관련된 유전자의 심각한 변형이 확인되었다.
• 바이러스는 간섭소 신호 억제 및 숙주 유비퀴틴 경로 조작을 포함한 다수의 메커니즘을 통해 숙주 항바이러스 반응을 회피한다.
• 비교 게놈학 분석 결과, SARS-CoV-2는 스파이크 단백질 및 메인 프로테아제 도메인에서 SARS-CoV와 MERS-CoV와 구조적 및 기능적 유사성을 보였다.
• TMPRSS2, ACE2 및 엔도좀 트래픽 메커니즘의 구성 성분과 같은 숙주 인자는 바이러스 유입에 핵심적이며, 치료적 타겟으로서 중요한 역할을 한다.
• 다중 옴믹스 데이터 통합은 기존 코로나바이러스 패닉 대비보다 치료제 후보를 신속하게 규명할 수 있게 하여 치료 개발 속도를 가속화한다.