[논문 리뷰] Pathway Histogram Analysis of Trajectories: A general strategy for quantification of molecular mechanisms

Ernesto Suárez, Daniel M. Zuckerman|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 24.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 3인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 궤도를 경로 유형으로 분류하고 그 분포를 히스토GRAM으로 분석함으로써 분자 기작을 정량화하는 일반적인 방법인 경로 히스토GRAM 분석(PHA)을 소개한다. 클러스터링 또는 기본 순서 분류 기반으로 경로 유형을 정의함으로써, 분자 동역학나 마르코프 상태 모델(MSM)과 같은 다양한 방법에서 유도된 경로 집합 간에 강건하고 표준화된 비교를 가능하게 하며, 주요 결과로는 95 ns의 단백질 접힘 궤도에서 주요 접힘 경로와 이질성을 높은 정확도로 포착함을 보여준다.

ABSTRACT

A key overall goal of biomolecular simulations is the characterization of "mechanism" -- the pathways through configuration space of processes such as conformational transitions and binding. Some amount of heterogeneity is intrinsic to the ensemble of pathways, in direct analogy to thermal configurational ensembles. Quantification of that heterogeneity is essential to a complete understanding of mechanism. We propose a general approach for characterizing path ensembles based on mapping individual trajectories into pathway classes whose populations and uncertainties can be analyzed as an ordinary histogram, providing a quantitative "fingerprint" of mechanism. In contrast to prior flux-based analyses used for discrete-state models, stochastic deviations from average behavior are explicitly included via direct classification of trajectories. The histogram approach, furthermore, is applicable to analysis of continuous trajectories. It enables straightforward comparison between ensembles produced by different methods or under different conditions. To implement the formulation, we develop approaches for classifying trajectories, including a clustering-based approach suitable for both continuous-space (e.g., molecular dynamics) or discrete-state (e.g., Markov state model) trajectories, as well as a "fundamental sequence" approach tailored for discrete-state trajectories but also applicable to continuous trajectories through a mapping process. We apply the pathway histogram analysis to a toy model and an extremely long atomistic molecular dynamics trajectory of protein folding.

연구 동기 및 목표

• 생물분자 시뮬레이션에서 단백질 접힘 및 구조 전이와 같은 과정에 대해 일반적이고 표준화된 방법으로 분자 기작을 정량화하는 것.
• 스토케스틱 행동를 평균화하고 비이상적 또는 순환 경로를 배제하는 것과 같은 유속 기반 방법의 한계를 보완하는 것.
• 다른 시뮬레이션 방법이나 조건에서 유도된 경로 집합 간에 공통의 통계적 프레임워크를 사용해 직접 비교할 수 있도록 하는 것.
• 주요 경로와 집합 이질성을 모두 포착하는 강력하고 정량적인 기계적 특징을 제공하는 것.
• 연속 공간(예: MD)과 이산 상태(예: MSM) 궤도 모두에 적용 가능한 탄력적인 분류 전략을 통해 적용 범위를 확장하는 것.

제안 방법

• 각 바이닝이 별개의 경로 유형에 해당하는 히스토GRAM 기반 프레임워크를 제안하여, 인구 분포와 불확실성에 대한 통계적 분석을 가능하게 한다.
• 연속 공간 궤도를 이산 상태로 매핑함으로써 클러스터링 기반 접근법을 사용해 궤도를 분류하고, 압축된 공간에서 경로를 분류한다.
• 이산 상태 궤도를 위한 '기본 순서'(FS) 방법을 도입하여 반복적인 루프를 제거하고 경로의 핵심 스토케스틱 뼈대를 분리한다.
• 거리 척도를 사용해 경로 공간에서 바르노이 기반 클러스터링을 적용하여 유사한 궤도를 경로 유형으로 군집화함으로써, 다양한 특징 공간에 일반화 가능성을 확보한다.
• 기록된 역사 정보를 포함한 비마르코프(NM) 모델을 사용해 경로 히스토GRAM 결과를 검증하고, 장기 MD 시뮬레이션에서 유도된 기준 데이터와 비교한다.
• 장난감 동역학 모델과 95 ns 원자 수준 MD 궤도를 대상으로 방법을 검증하며, 신뢰구간을 사용해 신뢰성 평가를 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 분자 경로를 체계적으로 분류함으로써, 시뮬레이션 방법과 무관하게 주요 기작과 스토케스틱 이질성을 포착할 수 있는가?
• RQ2 경로 집합의 히스토GRAM 기반 표현이 다양한 모델이나 시뮬레이션 조건 간의 기계적 비교를 위한 보편적이고 표준화된 지표로 얼마나 효과적으로 기능할 수 있는가?
• RQ3 기본 순서 접근법이 이산 상태 궤도에서 유의미한 생물학적 경로를 중복 제거하고도 스토케스틱 변동성을 유지하는 데 효과적으로 기능할 수 있는가?
• RQ4 비마르코프 모델이 장기 분자 동역학 시뮬레이션에서 관측된 진짜 경로 분포를 얼마나 잘 재현하는가?
• RQ5 경로 히스토GRAM 접근법이 복잡한 시스템, 예를 들어 단백질 접힘에서 특징 공간이나 클러스터링 파라미터의 변화에 대해 얼마나 강건한가?

주요 결과

• 경로 히스토GRAM은 95 ns 원자 수준 MD 궤도에서 주요 접힘 기작을 성공적으로 포착하였으며, 최상위 경로(FS 인덱스 0)가 통계적 가중치의 약 70%를 차지한다.
• 기록된 역사 정보를 포함한 비마르코프 모델은 MD에서 유도된 경로 히스토GRAM을 높은 정확도로 재현하였으며, 첫 다섯 개의 기본 순서 유형을 통해 약 90%의 경로 집합을 재현하였다.
• 기본 순서 분류 방법은 비생산적인 루프를 효과적으로 제거하면서도 경로의 스토케스틱 뼈대를 유지하여, 구조적으로 구별되며 생물학적으로 타당한 중간체를 도출하였다.
• 이 방법을 통해 MD 시뮬레이션, MSM, NM 모델 간에 동일한 통계적 프레임워크를 사용해 직접적인 정량적 비교가 가능해졌으며, 신뢰구간을 통해 불확실성 추정이 가능했다.
• 히스토그램 기반 특징은 다양한 분류 전략에 대해 강건하며, 적절한 매핑 후 연속 궤도와 이산 궤도 모두에 적용 가능했다.
• 이 접근법은 단백질 접힘에서 상당한 경로 이질성을 드러내었으며, 다수의 구별 가능한 기작이 전체 동역학에 기여하고 있음을 보여주어 단일 주요 경로의 개념을 도전하였다.