[논문 리뷰] PEBP1/RKIP: from multiple functions to a common role in cellular processes

Françoise Schoentgen, Slavica Jonić|arXiv (Cornell University)|2018. 02. 07.

Melanoma and MAPK Pathways인용 수 5

한 줄 요약

이 리뷰는 PEBP1/RKIP가 세밀한 신호 전달을 조절함으로써 세포막 및 골격 재편성 동안 분자 상호작용을 조절함으로써 세포 신호 전달의 중심 조절자로 작용하며, 암 전이, 신경퇴행성 질환, 당뇨병 및 기타 질환에서의 다양한 역할을 단일 메커니즘인 키나제 억제 및 리간드 결합을 통해 설명한다.

ABSTRACT

PEBPs (PhosphatidylEthanolamine Binding Proteins) form a protein family widely present in the living world since they are encountered in microorganisms, plants and animals. In all organisms PEBPs appear to regulate important mechanisms that govern cell cycle, proliferation, differentiation and motility. In humans, three PEBPs have been identified, namely PEBP1, PEBP2 and PEBP4. PEBP1 and PEBP4 are the most studied as they are implicated in the development of various cancers. PEBP2 is specific of testes in mammals and was essentially studied in rats and mice where it is very abundant. A lot of information has been gained on PEBP1 also named RKIP (Raf Kinase Inhibitory protein) due to its role as a metastasis suppressor in cancer. PEBP1 was also demonstrated to be implicated in Alzheimers disease, diabetes and nephropathies. Furthermore, PEBP1 was described to be involved in many cellular processes, among them are signal transduction, inflammation, cell cycle, proliferation, adhesion, differentiation, apoptosis, autophagy, circadian rhythm and mitotic spindle checkpoint. On the molecular level, PEBP1 was shown to regulate several signaling pathways such as Raf/MEK/ERK, NFkB, PI3K/Akt/mTOR, p38, Notch and Wnt. PEBP1 acts by inhibiting most of the kinases of these signaling cascades. Moreover, PEBP1 is able to bind to a variety of small ligands such as ATP, phospholipids, nucleotides, flavonoids or drugs. Considering PEBP1 is a small cytoplasmic protein (21kDa), its involvement in so many diseases and cellular mechanisms is amazing. The aim of this review is to highlight the molecular systems that are common to all these cellular mechanisms in order to decipher the specific role of PEBP1. Recent discoveries enable us to propose that PEBP1 is a modulator of molecular interactions that control signal transduction during membrane and cytoskeleton reorganization.

연구 동기 및 목표

• PEBP1의 다양한 세포 기능을 뒷받음으로서 공통되는 분자 메커니즘을 규명하는 것.
• 작은 단백질 하나(21 kDa)가 여러 경로와 질환을 어떻게 조절할 수 있는지에 대한 역설을 해결하는 것.
• 신호 전달, 세포 사멸 및 세 cytoskeletal 동역학에서 PEBP1의 역할을 통합적으로 이해하는 것.
• 세포 재편성 동안 분자 상호작용을 조절하는 중심 기능적 역할을 PEBP1이 수행한다고 제안하는 것.
• PEBP1이 키나제, ATP, 인지질, 약물과의 상호작용 데이터를 통합하여 일관된 조절 모델을 제안하는 것.

제안 방법

• 인간, 동물 및 미생물 시스템에서의 PEBP1/RKIP에 관한 출판된 문헌을 체계적으로 검토하는 것.
• 주요 신호 전달 키나제(예: Raf, Akt, IKK) 및 하류 경로(Raf/MEK/ERK, NF-κB, PI3K/Akt/mTOR)와의 PEBP1 상호작용 분석.
• ATP, 인지질, 뉴클레오타이드, 플라보노이드 및 약물 포함한 PEBP1의 리간드 결합 능력 검토.
• 다른 PEBPs(PEBP2, PEBP4)와의 구조적 및 기능적 비교를 통해 공통된 조절 메커니즘을 부각하는 것.
• 암, 알츠하이머병, 당뇨병, 신장병 등의 질환 모델에서의 PEBP1 데이터 통합하여 반복되는 분자적 주제를 식별하는 것.
• PEBP1이 키나제 억제 및 리간드 감지에 의해 세포막 및 세 cytoskeletal 재편성을 조절하는 모델 제안.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PEBP1이 이렇게 광범위한 세포 과정과 질환에 관여하는 데 배경이 되는 분자 메커니즘은 무엇인가?
• RQ2 PEBP1은 어떻게 Raf/MEK/ERK, NF-κB 및 PI3K/Akt/mTOR와 같은 여러 신호 전달 경로를 동시에 조절할 수 있는가?
• RQ3 PEBP1이 ATP, 인지질 및 약물과 같은 다양한 리간드를 결합할 수 있는 구조적 및 기능적 기반은 무엇인가?
• RQ4 통합 메커니즘이 전이 억제, 세포 사멸, 자가분해 및 생체 시계 기능에서 PEBP1의 역할을 설명할 수 있는가?
• RQ5 PEBP1이 세포 재편성 과정에서 세 cytoskeletal 및 세포막 동역학과 관련된 키나제 억제 기능은 어떻게 연관되어 있는가?

주요 결과

• PEBP1/RKIP는 Raf-1 키나제에 직접 결합함으로써 Raf/MEK/ERK 경로를 억제함으로써 전이 억제 역할을 한다.
• PEBP1은 상游 키나제인 IKKβ에 결합함으로써 NF-κB 활성화를 억제하여 염증 반응을 감소시킨다.
• PEBP1은 Akt와 상호작용함으로써 PI3K/Akt/mTOR 경로를 조절하여 세포 생존 및 증식 신호를 감소시킨다.
• PEBP1은 ATP, 인지질, 뉴클레오타이드, 플라보노이드 및 약물과 결합할 수 있어 다용도 분자 센서 역할을 할 가능성이 있다.
• PEBP1은 신경세포에서 키나제 신호 전달의 이상 조절로 인해 알츠하이머병과 연관되어 있으나, 정확한 메커니즘은 아직 연구 중이다.
• 21 kDa의 작은 크기임에도 불구하고, PEBP1은 세포막 및 세 cytoskeletal 재편성 과정에서 키나제 활동과 분자 상호작용을 중심 조절자로 작용함으로써 다양한 세포 과정을 조율한다.