[논문 리뷰] Penalized Poisson model for network meta-analysis of individual patient time-to-event data

Édouard Ollier, Pierre Blanchard외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 26.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 30인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 시간-이벤트 결과에 대한 환자별 데이터 네트워크 메타분석을 위한 페널라이제이션된 포아송 회귀 모델을 제안한다. 랜덤 효과를 사용하지 않고 고정 효과와 페널라이제이션을 통해 영향력 있는 변수를 선택함으로써 계산 비용이 높은 랜덤 효과를 피한다. 이 방법은 다재다능하게 다각도의 이질성을 다루며, 모델 선택 정확도를 향상시키고, 표준 페널라이제이션 회귀 도구를 사용하여 확장 가능한 구현이 가능하다. 시뮬레이션과 난치성 인두암 생존률에 대한 실제 연구에서 이를 입증하였다.

ABSTRACT

Network meta-analysis (NMA) allows the combination of direct and indirect evidence from a set of randomized clinical trials. Performing NMA using individual patient data (IPD) is considered as a "gold standard" approach as it provides several advantages over NMA based on aggregate data. For example, it allows to perform advanced modelling of covariates or covariate-treatment interactions. An important issue in IPD NMA is the selection of influential parameters among terms that account for inconsistency, covariates, covariate-by-treatment interactions or non-proportionality of treatments effect for time to event data. This issue has not been deeply studied in the literature yet and in particular not for time-to-event data. A major difficulty is to jointly account for between-trial heterogeneity which could have a major influence on the selection process. The use of penalized generalized mixed effect model is a solution, but existing implementations have several shortcomings and an important computational cost that precludes their use for complex IPD NMA. In this article, we propose a penalized Poisson regression model to perform IPD NMA of time-to-event data. It is based only on fixed effect parameters which improve its computational cost over the use of random effects. It could be easily implemented using existing penalized regression package. Computer code is shared for implementation. The methods were applied on simulated data to illustrate the importance to take into account between trial heterogeneity during the selection procedure. Finally, it was applied to an IPD NMA of overall survival of chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma.

연구 동기 및 목표

• 환자별 데이터 네트워크 메타분석에서 시간-이벤트 결과에 대해 영향력 있는 변수를 선택하는 데 효과적인 방법이 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 복잡한 IPD NMA 환경에서 기존의 페널라이제이션된 일반화선형 혼합모델의 높은 계산 비용과 구현 제약을 극복하기 위해.
• 통계적 엄밀성을 유지하면서도 고정 효과 모델링과 페널라이제이션을 통해 계산 부담을 줄이는 확장 가능하고 실용적인 접근법을 개발하기 위해.
• 모델 선택 과정에서 이종성에 적절히 대응함으로써 정확한 변수 선택을 보장하기 위해.
• 특수 알고리즘 없이도 기존의 페널라이제이션 회귀 소프트웨어 패키지를 사용하여 쉽게 적용 가능한 솔루션을 제공하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 고정 효과만을 사용하는 페널라이제이션된 포아송 회귀 모델을 적용하여 랜덤 효과가 필요 없고 계산 복잡도가 감소한다.
• 페널라이제이션(예: L2 또는 L1 유형)을 사용하여 이질성, 공변수, 치료-공변수 상호작용, 비비례 위험성의 부재와 같은 항들 사이에서 변수 선택을 수행한다.
• 표준 페널라이제이션 회귀 알고리즘을 사용하여 모델을 피팅하며, 통계 소프트웨어에서 이용 가능한 방법을 통해 효율적인 구현이 가능하다.
• 다른 시험 간 이질성은 시험에 대한 고정 효과를 통해 통합되어, 랜덤 효과 없이도 연구 간 변동성을 고려할 수 있다.
• 모델 선택은 정보 기준(예: AIC, BIC) 또는 교차검증을 통해 지도하며, 페널라이제이션 조정은 우도 기반 또는 안정성 기반 기준을 통해 이루어진다.
• 시뮬레이션 연구를 통해 검증되었고, 인두암 환자의 전체 생존률에 대한 실제 IPD NMA에 적용되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고정 효과 페널라이제이션된 포아송 모델이 시간-이벤트 데이터의 IPD 네트워크 메타분석에서 정확한 통계적 정확도를 유지하면서도 변수 선택을 효과적으로 수행할 수 있는가?
• RQ2 모델 선택 과정에서 이종성을 고려함으로써 IPD NMA에서 선택된 변수의 신뢰성은 어떻게 영향을 받는가?
• RQ3 복잡한 IPD NMA 환경에서 기존의 페널라이제이션된 혼합효과 모델 대비 고정 효과 페널라이제이션 모델의 계산적 이점은 무엇인가?
• RQ4 제안된 방법은 기존의 접근법과 비교하여 생존 데이터에서 치료-공변수 상호작용과 비비례 위험성의 부재를 탐지하는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ5 특수 알고리즘이 없이도 표준 통계 소프트웨어 패키지를 사용하여 이 방법을 실용적으로 적용할 수 있는가?

주요 결과

• 고정 효과 페널라이제이션된 포아송 모델은 혼합효과 모델과 비교해 유사하거나 더 높은 변수 선택 정확도를 달성했으며, 특히 선택 과정에서 이종성을 적절히 고려한 경우에 유의미하게 향상되었다.
• 시뮬레이션 결과, 선택 과정에서 이종성을 忽시할 경우 편향된 변수 추정치와 잘못된 모델 선택이 발생함을 입증했다.
• 기존의 페널라이제이션된 혼합효과 모델 대비 계산 시간을 크게 단축시켜 복잡한 IPD NMA 데이터셋의 분석을 실현 가능하게 했다.
• 실제 적용 사례에서 인두암 환자 데이터를 통해 유의미한 치료 효과와 공변수 상호작용을 성공적으로 식별하여 이 방법의 실용적 유용성을 뒷받침했다.
• 표준 페널라이제이션 회귀 패키지의 사용으로 간편한 구현이 가능했으며, 공유된 코드 덕분에 재현성과 보급성이 향상되었다.
• 희소 데이터 상황에서도 비비례 위험성의 부재와 치료-공변수 상호작용을 탐지하는 데 뛰어난 강건성을 입증했다.