[논문 리뷰] Permutation-based cluster size correction for voxel-based lesion-symptom mapping

Daniel Mirman, Jon-Frederick Landrigan외 3명|arXiv (Cornell University)|2016. 06. 01.

Functional Brain Connectivity Studies참고 문헌 9인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 체적 기반 병변-증상 맵핑(VLSM)에서 순열 기반 군집 크기 보정 방법을 평가한다. 이 방법은 군집 크기의 순열 유래 귀무분포를 사용하여 다중 비교를 보정한다. 비록 진성 관계가 없는 경우 유의도 오류를 효과적으로 통제하지만, 뇌졸중 병변의 공간적 연속성으로 인해 병변-증상 영역이 실제 해부학적 경계를 크게 초월해 과대평가되는 경향이 있어, 더 공간적으로 정밀한 보정 방법이 필요하다는 점을 시사한다.

ABSTRACT

Voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) is a major method for studying brain-behavior relationships that leverages modern neuroimaging analysis techniques to build on the classic approach of examining the relationship between location of brain damage and cognitive deficits. Testing an association between deficit severity and lesion status in each voxel involves very many individual tests and requires statistical correction for multiple comparisons. Several strategies have been adapted from analysis of functional neuroimaging data, though VLSM faces a more difficult trade-off between avoiding false positives and statistical power (missing true effects). One such strategy is using permutation to non-parametrically determine a null distribution of cluster sizes, which is then used to establish a minimum cluster size threshold. This strategy is intuitively appealing because it respects the necessary spatial contiguity of stroke lesions and connects with the typical cluster-based interpretation of VLSM results. We evaluated this strategy for detecting true lesion-symptom relations using simulated deficit scores based on percent damage to defined brain regions (BA 45 and BA 39) in a sample of 124 individuals with left hemisphere stroke. Even under the most conservative settings tested here, the region identified by VLSM with cluster size correction systematically extended well beyond the true region. As a result, this strategy appears to be effective for ruling out situations with no true lesion-symptom relations, but the spatial contiguity of stroke lesions may cause identified lesion-symptom relations to extend beyond their true regions.

연구 동기 및 목표

• 순열 기반 군집 크기 보정 방법이 거짓 양성 결과를 통제하면서도 통계적 검정력을 유지하는지 평가하는 것.
• 공간적으로 연속된 뇌졸중 병변이 존재하는 상황에서 이 방법이 진정한 병변-증상 관계를 정확히 국소화하는지 조사하는 것.
• 이 방법이 군집 크기에 의존함으로써 실제 해부학적 목표보다 병변-증상 영역을 과대평가하는지 평가하는 것.
• VLSM에서 군집 크기 보정과 순열 기반 가족적 유의수준 오류(FWER) 보정의 성능을 비교하는 것.

제안 방법

• 1,000회의 무작위 순열을 통해 행동 결손 점수의 귀무분포를 생성하기 위해 순열 검정을 사용하였다.
• 각 순열마다 체적 기반 임계값(p < 0.0001)을 적용하고, 가장 큰 초임계군집만을 유지하여 귀무분포를 구축하였다.
• 원래의 VLSM 분석은 귀무분포의 군집 크기 95프레센트일치를 기준으로 통계적 유의성을 판단하였다.
• 124명의 좌측 대뇌반구 뇌졸중 환자에서 브롬안 영역 45와 39의 손상 비율을 기반으로 시뮬레이션된 결손 점수를 사용하여 평가하였다.
• 유의수준 오류 통제 성능을 비교하기 위해 p < 0.05 기준의 순열 기반 FWER 보정과 비교하였다.
• 거짓 양성률을 과도하게 높이지 않도록 각 순열에서 가장 큰 군집만 귀무분포에 포함시켰다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 진성 병변-증상 관계가 존재하지 않을 때, VLSM에서 순열 기반 군집 크기 보정이 유의도 오류를 효과적으로 통제하는가?
• RQ2 병변의 공간적 연속성으로 인해 이 방법이 실제 병변-증상 영역을 얼마나 과대평가하는가?
• RQ3 군집 크기 보정이 진성 병변-증상 연관성을 탐지하는 데 FWER 보정보다 어떻게 다를까?
• RQ4 관계가 강하고 일관성이 있을 경우, 이 방법이 정확히 어떤 브롬안 영역(BA 45 또는 BA 39)을 결손의 원인으로 식별할 수 있는가?
• RQ5 각 순열에서 모든 군집을 포함하는 것과 가장 큰 군집만 포함하는 것이 거짓 양성률에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 순열 기반 군집 크기 보정은 거짓 양성률을 효과적으로 통제하였으며, 진성 관계가 없을 경우 95프레센트일치 임계값을 초과하는 군집이 5% 미만으로 발생하였다.
• 거짓 양성률 통제는 우수했지만, 이 방법은 BA 45와 BA 39의 실제 해부학적 경계를 크게 초월해 병변-증상 군집을 과대평가했으며, 종종 목표 영역의 두 배 이상의 크기를 차지했다.
• 모든 군집(가장 큰 군집만 포함하지 않음)을 각 순열에 포함시켰을 경우, 거짓 양성률이 극도로 높아졌으며, 이는 귀무분포에 가장 큰 군집만 포함시켜야 한다는 점을 확인하였다.
• 순열 기반 FWER 보정(p < 0.05)은 군집 크기 보정보다 공간 특이성에서 더 우수했으며, 중대한 과대확장 없이 핵심 영역을 정확히 식별하였다.
• 시뮬레이션 데이터에서 강하고 일관된 병변-증상 관계가 과대확장 현상에 기여했을 수 있으며, 이는 약하거나 더 변동성이 큰 관계에서는 이 방법의 성능이 더 열 劣할 수 있음을 시사한다.
• 결과적으로 군집 크기 보정은 허위 연관성을 배제하는 데는 타당하지만, 공간 정밀도가 떨어지고 임상 및 인지신경과학 분야에서 병변-증상 지도의 오해를 초래할 수 있다.