[논문 리뷰] Persistent spectral based machine learning (PerSpect ML) for drug design

Zhenyu Meng, Kelin Xia|arXiv (Cornell University)|2020. 02. 03.

Topological and Geometric Data Analysis참고 문헌 49인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 단백질-리간드 결합 친화도 예측을 위한 다스케일 위상적 특징을 생성하기 위해 영구 호몰로지와 스펙트럴 그래프, 심플렉시얼 복합체, 초그래프 이론을 통합한 새로운 프레임워크인 영구 스펙트럴 기계학습(PerSpect ML)을 소개한다. 거리 또는 상호작용 강도 임계값을 기반으로 라플라시안 고유값에 대한 필터링을 적용하여 영구 스펙트럴 변수인 영구 다중도, 평균, 에너지 등을 유도함으로써 PerSpect ML은 PDBbind-2007, PDBbind-2013, PDBbind-2016에서 최신 기술 수준(SOTA) 성능을 달성하였으며, 피어슨 상관계수(PCC)는 최대 0.840에 이르고, 평균 제곱근 오차(RMSE)는 1.724 kcal/mol까지 낮아졌다.

ABSTRACT

In this paper, we propose persistent spectral based machine learning (PerSpect ML) models for drug design. Persistent spectral models, including persistent spectral graph, persistent spectral simplicial complex and persistent spectral hypergraph, are proposed based on spectral graph theory, spectral simplicial complex theory and spectral hypergraph theory, respectively. Different from all previous spectral models, a filtration process, as proposed in persistent homology, is introduced to generate multiscale spectral models. More specifically, from the filtration process, a series of nested topological representations, i,e., graphs, simplicial complexes, and hypergraphs, can be systematically generated and their spectral information can be obtained. Persistent spectral variables are defined as the function of spectral variables over the filtration value. Mathematically, persistent multiplicity (of zero eigenvalues) is exactly the persistent Betti number (or Betti curve). We consider 11 persistent spectral variables and use them as the feature for machine learning models in protein-ligand binding affinity prediction. We systematically test our models on three most commonly-used databases, including PDBbind-2007, PDBbind-2013 and PDBbind-2016. Our results, for all these databases, are better than all existing models, as far as we know. This demonstrates the great power of our PerSpect ML in molecular data analysis and drug design.

연구 동기 및 목표

• 생물분자의 다스케일 위상적 및 스펙트럴 특징을 포괄하는 새로운 기계학습 프레임워크를 개발하여 약물 설계의 정확도를 향상시키는 것.
• 기존 스펙트럴 모델의 한계를 보완하기 위해 필터링 과정을 도입하여 영구 스펙트럴 표현을 생성하는 것.
• 영구 스펙트럴 이론에서 유도된 위상적, 기하학적, 대수적 불변량을 활용하여 단백질-리간드 결합 친화도 예측의 특징 표현을 향상시키는 것.
• 표준 벤치마크 데이터베이스(PDBbind-2007, -2013, -2016)에서 제안된 PerSpect ML 모델을 체계적으로 평가하고 기존 최신 기술 수준의 모델들과 비교하는 것.
• 영구 스펙트럴 변수가 화학정보학 및 생물정보학 응용 분야에서 예측 성능을 크게 향상시킨다는 것을 입증하는 것.

제안 방법

• 그래프, 심플렉시얼 복합체, 초그래프의 스펙트럴 이론을 바탕으로 영구 스펙트럴 그래프, 영구 스펙트럴 심플렉시얼 복합체, 영구 스펙트럴 초그래프의 세 가지 영구 스펙트럴 모델을 제안한다.
• 영구 호몰로지에서 영감을 얻은 필터링 과정을 도입하여, 상위 위상적 표현(그래프, 심플렉시얼 복합체, 초그래프)을 증가하는 필터링 값에 따라 체계적으로 생성한다.
• 영구 다중도(베티 곡선과 관련), 영구 평균, 표준편차, 최대값, 최소값, 라플라시안 그래프 에너지, 일반화된 평균 에너지, 두 번째 순서 스펙트럴 모멘트, 준-위너 지수, 스패닝 트리 수를 포함한 총 11개의 영구 스펙트럴 변수를 특징으로 정의한다.
• 각 시스템당 250개와 100개의 라플라시안 행렬을 생성하기 위해 거리(0.00–25.00 Å, 0.10 Å 간격)와 상호작용 강도(0.00–1.00, 0.01 간격)를 필터링 파라미터로 사용한다.
• 고차원 특징 벡터를 처리하고 과적합을 방지하기 위해 40,000개의 추정기, 최대 깊이 6, 학습률 0.001, 70%의 서브샘플링을 적용한 기울기 부스팅 트리(GBT) 모델을 적용한다.
• ES-IDM(원자 간 거리 기반)과 ES-IEM(상호작용 에너지 기반) 두 유형의 모델 특징을 조합하며, 각각 36개와 50개의 원자 유형 조합을 고려하여 분자당 99,000개와 55,000개의 특징을 생성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 영구 스펙트럴 이론을 그래프, 심플렉시얼 복합체, 초그래프에 확장하여 생물분자의 다스케일 위상적 표현을 생성할 수 있는가?
• RQ2 라플라시안 행렬의 고유값을 기반으로 필터링 과정을 거쳐 도출된 영구 스펙트럴 변수들이 약물 설계에 있어 생물학적으로 관련된 구조적 및 에너지적 특징을 포괄하는가?
• RQ3 기존 최신 기술 수준의 모델들과 비교해 볼 때 PerSpect ML 특징이 단백질-리간드 결합 친화도 예측의 정확도를 향상시키는가?
• RQ4 다른 필터링 파라미터(거리 vs. 상호작용 강도)는 PerSpect ML의 결합 친화도 예측 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 다양한 영구 스펙트럴 특징(예: 다중도, 에너지, 모멘트)을 통합하는 것이 약물 발견을 위한 기계학습 모델에서 개별 특징보다 더 효과적인가?

주요 결과

• PerSpect ML은 PDBbind-2016 데이터셋에서 최고의 피어슨 상관계수(PCC) 0.840을 기록하여 이전에 보고된 모든 모델을 능가하였다.
• PDBbind-2016에서 PerSpect ML은 RMSE가 1.724 kcal/mol로, 테스트된 모든 기존 모델 중에서 가장 낮았다.
• PDBbind-2007에서 모델은 PCC 0.829와 RMSE 1.868 kcal/mol을 기록하였으며, 이는 이전 최신 기술 수준 결과를 모두 초월하였다.
• ES-IDM과 ES-IEM 모델을 조합한 모델은 모든 세 데이터셋에서 개별 모델을 뛰어넘었으며, PDBbind-2007에서 PCC 0.836, PDBbind-2016에서 PCC 0.840을 기록하였다.
• 10개의 독립적 회귀 분석을 수행하고 중앙값을 활용한 보고 방식을 통해 성능 지표의 정확성과 분산 감소를 확보하였다.
• 영구 다중도가 수학적으로 정확히 영구 베티 수와 일치함을 입증하여 프레임워크의 위상 일관성을 검증하였다.