[논문 리뷰] Personalized Mathematical Model Predicting Endotoxin-Induced Inflammatory Responses in Young Men

Renee Brady‐Nicholls, Dennis O. Frank‐Ito외 7명|arXiv (Cornell University)|2016. 09. 06.

Immune Response and Inflammation참고 문헌 29인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 20명의 건강한 남성 피험자에게 저용량 리포폴리사카라이드(LPS)를 노출한 임상 데이터를 바탕으로, 청소년 남성에서 엔도토신 유도 면역 반응을 예측하기 위한 개인화된 수학적 모델을 개발한다. 8시간 동안 IL-6, TNF-α, CXCL8 및 IL-10의 면역세포 사이토카인 동역학에 모델을 校정함으로써 이질적인 개인 간 변동성을 정확히 반영하고 비정상적인 염증 반응을 식별하며, 패혈증 위험 또는 수술 후 회복 가능성 평가를 위한 정량적 도구를 제공한다.

ABSTRACT

The initial reaction of the body to pathogenic microbial infection or severe tissue trauma is an acute inflammatory response. The magnitude of such a response is of critical importance, since an uncontrolled response can cause further tissue damage, sepsis, and ultimately death, while an insufficient response can result in inadequate clearance of pathogens. A normal inflammatory response helps to annihilate threats posed by microbial pathogenic ligands, such as endotoxins, and thus, restore the body to a healthy state. Using a personalized mathematical model, comprehension and a detailed description of the interactions between pro- and anti-inflammatory cytokines can provide important insight in the evaluation of a patient with sepsis or a susceptible patient in surgery. Our model is calibrated to experimental data obtained from experiments measuring pro-inflammatory cytokines (interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor (TNF-), and chemokine ligand-8 (CXCL8)) and the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) over 8 hours in 20 healthy young male subjects, given a low dose intravenous injection of lipopolysaccharide (LPS), resulting in endotoxin-stimulated inflammation. Through the calibration process, we created a personalized mathematical model that can accurately determine individual differences between subjects, as well as identify those who showed an abnormal response.

연구 동기 및 목표

• 엔도토신 자극에 대한 개인 간 염증 반응의 다양성을 포괄하는 개인화된 수학적 모델을 개발하는 것.
• 청소년 남성에서 프로염증성(IL-6, TNF-α, CXCL8)과 항염증성(IL-10) 사이토카인 간의 동적 상호작용을 이해하는 것.
• 정량적 모델링을 통해 비정상적인 염증 반응을 보이는 환자를 식별하는 것.
• 임상 현장에서 패혈증 이환 위험 또는 수술 예후 평가를 위한 시스템 수준의 도구를 제공하는 것.

제안 방법

• 일반 미분방정식(ODE) 시스템은 LPS 자극 후 프로염증성 및 항염증성 사이토카인의 시간에 따른 동역학을 모델링한다.
• 모델의 파라미터는 정맥 주입된 LPS를 투여받은 20명의 건강한 청소년 남성 피험자로부터 확보한 실험 데이터에 맞춰 校정된다.
• 모델은 IL-10에 의한 부정적 피드백 조절을 포함한 사이토카인 간 피드백 조절 메커니즘을 통합한다.
• 개인화는 개별 피험자 데이터에 모델을 적합시킴으로써 달성되며, 이로써 개인 간 변동성이 정량화된다.
• 모델의 강건성과 개인 맞춤 예측의 타당성을 검증하기 위해 민감도 분석 및 파라미터 불확실성 정량화가 수행된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 청소년 남성에서 LPS 자극에 대한 프로염증성 및 항염증성 사이토카인 농도는 어떻게 동적으로 상호작용하는가?
• RQ2 개인화된 수학적 모델이 염증 반응의 개인 간 차이를 어느 정도 정확히 포착할 수 있는가?
• RQ3 모델은 사이토카인 동역학을 바탕으로 비정상적인 염증 반응을 보이는 환자를 식별할 수 있는가?
• RQ4 건강한 개인에서 염증의 해소를 주도하는 주요 조절 메커니즘은 무엇인가?

주요 결과

• 개인화된 모델은 LPS 투여 후 8시간 이내에 모든 20명의 피험자에서 관찰된 사이토카인 프로파일(IL-6, TNF-α, CXCL8, IL-10)을 정확히 재현한다.
• 모델은 비정상적인 염증 반응을 보이는 피험자, 특히 사이토카인 생성이 지연되거나 과도한 경우를 성공적으로 식별하였다.
• 개별 피험자별로 추정된 파라미터를 통해 사이토카인 동역학의 개인 간 변동성이 정량적으로 반영되었다.
• 모델은 대부분의 피험자에서 IL-10 매개 부정적 피드백이 염증 반응의 해소에 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.