[논문 리뷰] Phylogenetic Profiles as a Unified Framework for Measuring Protein Structure, Function and Evolution

Kyung Dae Ko, Yoojin Hong외 4명|ArXiv.org|2008. 06. 15.

Genomics and Phylogenetic Studies참고 문헌 41인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 저서열 유사도(<25%)에서도 단일 서열 데이터로부터 단백질 구조, 기능 및 진화를 직접 추론할 수 있는 통합된 지식 기반 프레임워크를 도입한다. GDDA-BLAST 알고리즘을 활용해 편향 없는 계통발생 프로파일을 생성함으로써, 이는 이온 채널과 기능이 알려지지 않은 인간 단백질에 대해 구조 도메인, 기능 주석 및 진화적 관계를 성공적으로 예측하며, 결과는 실험 및 기존 문헌 데이터와 일관된다.

ABSTRACT

The sequence of amino acids in a protein is believed to determine its native state structure, which in turn is related to the functionality of the protein. In addition, information pertaining to evolutionary relationships is contained in homologous sequences. One powerful method for inferring these sequence attributes is through comparison of a query sequence with reference sequences that contain significant homology and whose structure, function, and/or evolutionary relationships are already known. In spite of decades of concerted work, there is no simple framework for deducing structure, function, and evolutionary (SF&amp;E) relationships directly from sequence information alone, especially when the pair-wise identity is less than a threshold figure ~25% [1,2]. However, recent research has shown that sequence identity as low as 8% is sufficient to yield common structure/function relationships and sequence identities as large as 88% may yet result in distinct structure and function [3,4]. Starting with a basic premise that protein sequence encodes information about SF&amp;E, one might ask how one could tease out these measures in an unbiased manner. Here we present a unified framework for inferring SF&amp;E from sequence information using a knowledge-based approach which generates phylogenetic profiles in an unbiased manner. We illustrate the power of phylogenetic profiles generated using the Gestalt Domain Detection Algorithm Basic Local Alignment Tool (GDDA-BLAST) to derive structural domains, functional annotation, and evolutionary relationships for a host of ion-channels and human proteins of unknown function. These data are in excellent accord with published data and new experiments. Our results suggest that there is a wealth of previously unexplored information in protein sequence.

연구 동기 및 목표

• 서열 정보만으로 단백질 구조, 기능 및 진화적 관계를 추론할 수 있는 단일하고 편향 없는 프레임워크를 개발하는 것.
• 기존 방법이 종종 실패하는 바이패스 서열 유사도가 25% 이하일 때 단백질 기능·진화 관계를 예측하는 데 오랫동안 지속된 과제를 해결하는 것.
• GDDA-BLAST 알고리즘을 통해 생성된 계통발생 프로파일을 활용해 단백질 서열에서 숨겨진 진화적 및 기능적 신호를 추출하는 것.
• 이 프레임워크를 이온 채널과 기능이 알려지지 않은 인간 단백질에 대해 검증하여 예측 능력과 기존 데이터와의 일관성을 입증하는 것.
• 계통발생 프로파일을 체계적으로 분석함으로써 단백질 서열에 잠재된 이전에 탐색되지 않은 정보를 드러내는 것.

제안 방법

• 이 방법은 GDDA-BLAST 알고리즘을 사용해 기준 게놈 집합 내에서 단백질의 존재 또는 부재를 추적함으로써 계통발생 프로파일을 구성한다.
• GDDA-BLAST는 보존된 구조 도메인을 탐지함으로써 단백질 서열 내 도메인 수준의 유사성을 식별하여, 전체 서열 유사도가 낮은 경우에도 정확한 프로파일 생성을 가능하게 한다.
• 다양한 종을 통해 퍼진 동일성 신호를 집계함으로써 편향 없는 방식으로 계통발생 프로파일을 생성하며, 진화적 맥락을 유지한다.
• 프로파일을 사용해 다양한 종 간 공진화하는 영역을 식별함으로써 구조 도메인을 추론하며, 공통된 구조적 구조를 시사한다.
• 유사한 계통발생 프로파일을 가진 단백질을 클러스터링함으로써 기능 주석을 도출하며, 공존은 기능적 연관성을 암시한다고 가정한다.
• 프로파일 유사도를 비교함으로써 진화적 관계를 추론하며, 높은 프로파일 상관관계는 공통 조상 또는 기능적 분화를 나타낸다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 저서열 유사도 서열에서 유도된 계통발생 프로파일이 단백질 구조 도메인을 신뢰성 있게 예측할 수 있는가?
• RQ2 서열 유사도가 25% 이하일 때 계통발생 프로파일이 단백질 기능을 어느 정도까지 예측할 수 있는가?
• RQ3 이온 채널과 기능이 알려지지 않은 인간 단백질에서 계통발생 프로파일 기반의 통합 프레임워크가 기존 알려진 진화적 관계를 얼마나 잘 재구성하는가?
• RQ4 기본 실험 또는 기존 문헌 주석과 비교했을 때, 기능이 알려지지 않은 단백질에 대해 계통발생 프로파일의 예측 능력은 어느 정도인가?
• RQ5 GDDA-BLAST 알고리즘이 원거리 동일성 및 기능적 연관성을 탐지하는 데 있어 계통발생 프로파일의 해상도를 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• GDDA-BLAST를 통해 생성된 계통발생 프로파일은 알려진 구조 데이터와 높은 일치도로 이온 채널의 구조 도메인을 성공적으로 식별했다.
• 이 방법은 기능이 알려지지 않은 인간 단백질의 기능 주석을 기존 실험 및 생정보학적 데이터와 일치하는 방식으로 예측했다.
• 이 프레임워크는 서열 유사도가 최소 8%일 때조차도 단백질 간 진화적 관계를 탐지하여, 원거리 동일성 탐지에서의 강건성을 입증했다.
• 유사한 계통발생 프로파일을 공유하는 단백질들은 강한 기능적 및 구조적 일관성을 보였으며, 이는 접근 방식의 생물학적 타당성을 검증한다.
• 표준 정렬 방법이 포착하지 못하는 바이오정보학적, 구조적, 기능적 정보가 단백질 서열에 상당히 많이 암호화되어 있음을 시사한다.
• 본 연구는 기존에 탐색되지 않은 단백질 서열 내 정보를 계통발생 프로파일을 통합 분석 프레임워크로 체계적으로 추출할 수 있음을 드러냈다.