[논문 리뷰] Physical Principles of HIV Integration in the Human Genome

Davide Michieletto, Marina Lušić외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 12.

HIV Research and Treatment인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 HIV 통합을 DNA 비틀림 에너지 장벽에 의해 구동되는 확률적 준평형 과정으로 간주하는 물리 모델을 제안한다. 이는 뉴클레오솜과 유연한 염색체에서의 비랜덤 통합을 설명한다. 3차원 게놈 조직과 반응-확산 모델을 통합함으로써, 일반적인 가정을 최소화하면서 인간 T세포에서의 HIV 핫스팟 분포를 성공적으로 재현한다.

ABSTRACT

The Human Immunodeficiency Virus (HIV) integrates its genetic material in a small and non-random fraction of all possible integration sites along the host genome. The mechanisms driving this non-uniform selection are not known. To address this issue, we formulate a generic physical model where we treat the viral incorporation into DNA and chromosomes as a stochastic quasi-equilibrium process. Our model rationalises a number of long-standing unexplained observations: we show that HIV integration is favoured in nucleosomal rather than naked DNA, and in flexible over rigid DNA. We find that these biases arise due to the difference in the bending energy barrier asso- ciated with DNA insertions. By coupling our model to a well-established framework for large-scale 3D genome organisation we discover that the non-random integration of HIV in human chromatin may be explained as due to large-scale accessibility of interphase chromosomes. Finally we propose and solve a reaction-diffusion model that recapitulates the distribution of HIV hot-spots within the nucleus of human T-cells. With few generic assumptions, our model can explain much of the current evidence on HIV integration and may be used to predict integration patterns in human cells.

연구 동기 및 목표

• 제한된 통합 부위가 있음에도 불구하고 HIV가 인간 게놈에 비랜덤하게 통합되는 것을 설명하기 위해.
• 특히 DNA 비틀림 에너지와 같은 물리 원리가 뉴클레오솜 및 유연한 DNA에 대한 선호도를 이끌어내는 방식을 규명하기 위해.
• 이완기 핵 내에서 관찰된 통합 패턴과 대규모 염색체 구조를 연결하기 위해.
• 반응-확산 및 준평형 원리에 기반한 예측 모델을 개발하여 HIV 통합 핫스팟을 예측하기 위해.

제안 방법

• 바이러스 DNA의 염색체에 대한 확률적 준평형 모델을 수립하기 위해.
• 강성과 유연성 간의 DNA 비틀림 에너지 차이에 기반한 통합 편향 모델링을 위해.
• 뉴클레오솜 위치와 염색체의 유연성을 통합 에너지 장벽에 통합하기 위해.
• 염색체 접근성 평가를 위해 모델을 3차원 게놈 조직 프레임워크에 통합하기 위해.
• 인간 T세포 핵 내에서 통합 부위 분포를 시뮬레이션하기 위해 반응-확산 모델을 개발하고 해석하기 위해.
• 실험적 통합 패턴을 재현하기 위해 최소한의 일반적 가정을 사용하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 물리적 힘이 HIV가 인간 게놈의 특정 영역에 선호적으로 통합되도록 유도하는가?
• RQ2 왜 뉴클레오솜 DNA에서의 통합이 순수한 DNA보다 선호되는가?
• RQ3 DNA의 유연성이 HIV 통합 가능성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 대규모 염색체 구조는 관찰된 통합 핫스팟을 어느 정도 설명할 수 있는가?
• RQ5 물리 원리에 기반한 반응-확산 모델이 실험적으로 관찰된 HIV 통합 분포를 재현할 수 있는가?

주요 결과

• HIV 통합은 낮은 비틀림 에너지 장벽으로 인해 뉴클레오솜 DNA에서 에너적으로 유리하다.
• 유연한 DNA 서열은 비틀림 에너지가 낮아서 강성 있는 DNA보다 선호된다.
• 비랜덤 통합 패턴은 주로 DNA 비틀림 에너지의 차이에서 기인하며, 시퀀스 특이적 결합 때문이 아니다.
• 3차원 게놈 조직에 의해 정의된 이완기 핵 내 대규모 염색체 접근성은 통합 부위의 공간 분포를 설명한다.
• 반응-확산 모델은 인간 T세포에서 관찰된 HIV 핫스팟 분포를 성공적으로 재현한다.
• 최소한의 일반적 가정으로 광범위한 실험적 관찰을 설명할 수 있으며, 통합 패턴에 대한 예측 능력을 제공한다.