[논문 리뷰] Physics and modelling of intracellular diffusion

Svyatoslav Kondrat|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 12.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 농축된 세포 내 환경에서의 세포 내 확산을 기반으로 한 물리적 프레임워크를 제시하며, 브라운 운동 시뮬레이션을 통해 공간적 차폐 효과와 유체역학적 효과를 강조한다. 이는 매크로분자의 확산이 농도 조성과 부피 분율에 의해 강하게 영향을 받으며, 중간 시간 스케일에서 비정상적인 부분확산(subdiffusion)이 빈번하게 나타남을 보여주며, 농축도를 유일한 측정 기준으로 사용하는 것의 문제를 제기하고, 인위적인 농축제를 사용한 단순화된 in vitro 모델의 한계를 드러낸다.

ABSTRACT

Diffusion is a fundamental phenomenon that occurs ubiquitously in nature and remains the subject of continuous research interest. Understanding diffusion is a key to understanding leaving systems. In this Chapter, I discuss diffusion of macromolecules under crowding conditions inside living cells. I describe briefly how to characterize, model and measure diffusion properties. The focus is on physics and simulations, with a particular emphasis on the effects important for crowded, biologically relevant systems.

연구 동기 및 목표

• 농축된 세포 내 환경에서 매크로분자의 확산이 희석된 실험실 조건과 어떻게 다를지 이해하기 위해.
• 농축된 생물학적 체계에서 확산 계수를 감소시키는 공간적 차폐 및 유체역학적 상호작용의 역할을 평가하기 위해.
• 분자 조성에 민감하지 않은 부피 분율이 농축도를 유일한 측정 기준으로 사용할 수 있는지의 한계를 평가하기 위해.
• 실험적 관찰에서 비정상적인 부분확산(subdiffusion)이 나타나는 데 반해, 현재의 브라운 운동 시뮬레이션은 장시간 스케일에 도달하지 못하는 데서 발생하는 괴리의 원인을 조사하기 위해.
• 전세포 시뮬레이션에서 확산과 생화학 반응을 동시에 포함하는 개선된 다스케일 모델의 필요성을 부각하기 위해.

제안 방법

• 마찰력과 유체역학적 상호작용을 고려한 브라운 운동을 기술하는 랑제브 및 에르마크-맥커머 방정식을 사용하여 확산을 모델링하기 위해.
• 다양한 크기와 조성을 가진 명시적 매크로분자를 사용하여 세포질 환경을 시뮬레이션하는 브라운 운동 시뮬레이션을 수행하기 위해.
• 평균 제곱 이동(MSD) 분석을 통해 확산 행동을 정량화하고, 짧은 시간, 비정상적, 장시간 영역을 구분하기 위해.
• 인위적 농축제를 사용한 이중성분 시스템과 동일한 부피 분율을 가진 복잡한 다성분 세포질 모델을 비교하여 농축 효과를 평가하기 위해.
• 에르고딕성 가정 하에 통계적 신뢰도를 향상시키기 위해 시간 평균 및 집단 평균 MSD를 적용하기 위해.
• 과다운된 랑제브 방정식과 유체역학적 상호작용을 고려한 에르마크-맥커머 알고리즘을 사용하여 점성 농축 매질 내 입자의 운동을 정확하게 시뮬레이션하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 농축된 세포 내 환경에서 매크로분자의 확산은 정상적인 티크의 확산 행동에서 어떻게 벗어나는가?
• RQ2 공간적 차폐 및 유체역학적 상호작용이 농축된 세포질에서 확산 계수 감소에 얼마나 기여하는가?
• RQ3 현재의 브라운 운동 시뮬레이션은 장시간 스케일에 도달하지 못하는 한계가 있음에도 불구하고, 실험적 관찰에서 비정상적인 부분확산(subdiffusion)이 지속되는 이유는 무엇인가?
• RQ4 매크로분자 농축제의 조성이 확산에 미치는 영향은 무엇이며, 단일 크기의 인위적 농축제가 in vivo 조건을 충실하게 재현하지 못하는 이유는 무엇인가?
• RQ5 부피 분율만으로 농축도를 신뢰할 수 있는 지표로 사용할 수 있는가, 아니면 분자 조성이 확산 속도 결정에 동일한 중요도를 지닌다?

주요 결과

• 짧은 시간 확산 계수 $ D_s $ 는 매크로분자 크기와 부피 분율 증가에 따라 감소하는 반면, 장시간 확산 계수 $ D_l $ 는 농축된 환경에서 크게 감소한다.
• 중간 시간 영역 $ \tau_s < t < \tau_l $ 에서 비정상적인 부분확산(subdiffusion)이 나타나며, 교차 시간 스케일은 매크로분자 간 거리와 패킹 분율에 따라 달라진다.
• 교차 시간 $ \tau_s $ 는 입자 크기가 증가할수록 증가하고, 부피 분율이 증가할수록 감소하며, $ \eta_{\text{max}} = \pi/6 \approx 0.54 $ 에서는 사라지며, 이는 최대 패킹의 이론적 한계를 나타낸다.
• 복잡한 다성분 세포질 모델에서의 확산 속도는 동일한 부피 분율을 가진 이중성분 시스템보다 빠르며, 이는 조성이 부피 분율 외에도 확산에 결정적인 영향을 미친다는 것을 보여준다.
• 디엑단과 같은 인위적 농축제는 in vivo 환경을 충분히 재현하지 못할 수 있으며, 전체 부피 분율이 더 높음에도 불구하고 세포질 내에서의 확산 속도가 유사하게 농축된 이중성분 시스템보다 빠를 수 있다.
• 이 연구는 부피 분율만으로는 농축도를 충분히 설명할 수 없으며, 농축도가 더 높은 시스템이 매크로분자 조성에 따라 더 빠른 확산을 보일 수 있음을 드러낸다.