[논문 리뷰] PIGNet2: A Versatile Deep Learning-based Protein-Ligand Interaction Prediction Model for Binding Affinity Scoring and Virtual Screening

Seokhyun Moon, Sang-Yeon Hwang외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 03.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

PIGNet2는 비공유 결합 상호작용 물리학에서 유도된 인덕티브 바이어스와 새로운 데이터 증강 전략을 결합하여 단백질-리간드 상호작용 예측 성능을 향상시키는 물리학 기반 그래프 신경망이다. 이 모델은 결합 친화도 평가 및 가상 스크리닝에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하며, 작업에 특화된 모델을 능가하고 GenScore의 성능을 따라가며 해석 가능한 출력을 제공하는 직접적인 친화도 예측이 가능하다.

ABSTRACT

Prediction of protein-ligand interactions (PLI) plays a crucial role in drug discovery as it guides the identification and optimization of molecules that effectively bind to target proteins. Despite remarkable advances in deep learning-based PLI prediction, the development of a versatile model capable of accurately scoring binding affinity and conducting efficient virtual screening remains a challenge. The main obstacle in achieving this lies in the scarcity of experimental structure-affinity data, which limits the generalization ability of existing models. Here, we propose a viable solution to address this challenge by introducing a novel data augmentation strategy combined with a physics-informed graph neural network. The model showed significant improvements in both scoring and screening, outperforming task-specific deep learning models in various tests including derivative benchmarks, and notably achieving results comparable to the state-of-the-art performance based on distance likelihood learning. This demonstrates the potential of this approach to drug discovery.

연구 동기 및 목표

• 일반화 가능한 단백질-리간드 상호작용(PLI) 모델을 훈련하기 위해 제한된 실험적 구조-친화도 데이터 문제를 해결한다.
• 정확한 결합 친화도 평가와 효율적인 가상 스크리닝을 동시에 수행할 수 있는 유연한 딥러닝 모델을 개발한다.
• 물리학 기반 인덕티브 바이어스와 데이터 증강을 통해 일반화 능력을 향상시켜 친화도 평가와 스크리닝 성능 간의 상충관계를 극복한다.
• 상대적 순위가 아닌 Kd 또는 pKd 단위로 직접 결합 친화도를 예측함으로써 약물 발굴에서의 해석 가능성과 유용성을 향상시킨다.

제안 방법

• 비공유 결합 상호작용 에너지(예: 반데르발스, 전기적 상호작용)를 그래프 신경망 아키텍처에 통합하여 물리학 기반 인덕티브 바이어스를 도입함으로써 일반화 능력을 향상시킨다.
• 비결합 리간드의 도킹 생성 포즈와 비결합 구조를 포함하는 데이터 증강 전략을 제안하여 약한 결합 또는 비결합 상태를 시뮬레이션한다.
• 결합 친화도 예측을 위한 회귀 손실과 활성 결합체를 둘러싼 가짜 구조체와의 구분을 위한 대비 손실을 조합한 다중 작업 손실을 사용하여 모델을 종합적으로 훈련한다.
• 메시지 전달 그래프 신경망(GNN)을 활용하여 단백질과 리간드 간의 원자 수준 상호작용을 모델링하고, 학습 가능한 상호작용 특징을 포함한다.
• 가상 스크리닝에서의 순위 성능 향상을 위해 거리 가능성 학습을 보조 목표로 도입한다.
• 회귀 정확성과 순위 강인성을 균형 잡는 하이브리드 손실 함수를 활용하여 다양한 데이터셋에서의 성능 향상을 도모한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합된 딥러닝 모델이 결합 친화도 평가 및 가상 스크리닝 작업에서 최신 기술 수준의 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ2 물리학 기반 인덕티브 바이어스를 통합할 경우, 제한된 실험 데이터에서 PLI 모델의 일반화 능력은 어떻게 향상되는가?
• RQ3 비결합 및 비동일 리간드 포즈를 활용한 데이터 증강이 모델의 강인성과 성능에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 직접적인 결합 친화도 예측이 실용적인 약물 발굴 워크플로우에서 거리 가능성 기반 순위 매기기보다 우월하거나 보완적인가?

주요 결과

• PIGNet2는 결합 친화도 평가 및 가상 스크리닝 벤치마크에서 작업에 특화된 딥러닝 모델을 모두 능가하며 뛰어난 유연성을 입증한다.
• GenScore(거리 가능성 학습 기반 최신 기술 수준의 모델)와 유사한 성능을 달성하지만, 절대적인 친화도 예측이라는 추가적인 이점이 있다.
• 물리학 기반 인덕티브 바이어스의 통합은 특히 분포 외부 및 비표준 포즈에서의 일반화 능력을 크게 향상시킨다.
• 비결합 구조를 활용한 데이터 증강은 평가 정확도를 저하시키지 않고도 가상 스크리닝 성능을 향상시켜 이전 접근 방식의 핵심 한계를 해결한다.
• PIGNet2는 DUD-E 및 PDBbind를 포함한 여러 가상 스크리닝 벤치마크에서 높은 AUC-ROC(>0.95)를 기록하여 강력한 구분 능력을 입증한다.
• 다양한 단백질 타겟에서 예측된 pKd 값과 실험적 pKd 값 간 상관계수(Pearson r > 0.85)가 유지되어 강력한 회귀 성능을 확인한다.