[논문 리뷰] Population Fitness and Genetic Load of Single Nucleotide Polymorphisms Affecting mRNA splicing

Peter K. Rogan, Eliseos J. Mucaki|arXiv (Cornell University)|2011. 07. 04.

RNA Research and Splicing참고 문헌 6인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 메신저 RNA 스플라이싱에 영향을 주는 단일 염기 다형성(SNPs)의 적합도 영향과 유전적 부담을 정보 이론 기반 프레임워크를 사용해 정량화한다. 전사 인자 결합 부위의 친화도 변화와 대립유전자 빈도를 분석함으로써, 유전적 부담이 높은(SNPs, >0.5) 것이 흔하며, 유전자 발현 데이터에 의해 종종 확인됨을 보여주며, 이는 계산 예측과 생물학적 증거를 연결한다.

ABSTRACT

Deleterious genetic variants can be evaluated as quantitative traits using information theory-based sequence analysis of recognition sites. To assess the effect of such variants, fitness and genetic load of SNPs which alter binding site affinity are derived from changes in individual information and allele frequencies. Human SNPs that alter mRNA splicing are partitioned according to their genetic load. SNPs with high genetic loads (>0.5) are common in the genome and, in many instances, predicted effects are supported by gene expression studies.

연구 동기 및 목표

• 메신저 RNA 스플라이싱를 변화시키는 SNPs의 적합도 영향을 정량화하는 방법을 개발하기 위해.
• 정보 이론과 대립유전자 빈도 데이터를 사용하여 스플라이싱 영향을 주는 SNPs의 유전적 부담을 추정하기 위해.
• 유전자 발현 연구를 통해 예측된 유해한 SNPs의 생물학적 관련성을 평가하기 위해.
• 인구 수준에서의 유해성에 따라 SNPs를 분류하기 위해.
• 서열 수준의 변화와 인구 수준의 적합도 결과 사이를 연결하는 계산 기반 프레임워크를 수립하기 위해.

제안 방법

• 전사 인자 결합 부위의 개별 정보량을 계산하기 위해 정보 이론을 사용한다.
• 정보 손실 또는 증가를 측정하여 SNPs에 의한 결합 부위 친화도 변화를 정량화한다.
• 정보 변화와 대립유전자 빈도의 함수로 유전적 부담을 추정한다.
• 계산된 유전적 부담 기반으로 SNPs를 카테고리로 분할한다 (예: >0.5).
• 공개된 연구에서 유전자 발현 데이터를 참조하여 예측을 검증한다.
• genomic 데이터베이스에서 인간 SNPs의 메신저 RNA 스플라이싱에 영향을 주는 데에 이 방법을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 스플라이싱에 영향을 주는 SNPs의 적합도 영향은 서열 수준의 정보를 어떻게 정량화할 수 있는가?
• RQ2 스플라이싱에 영향을 주는 SNPs 중에서 높은 유전적 부담을 가진 비율은 얼마이며, 인간 게놈에서 얼마나 흔한가?
• RQ3 높은 유전적 부담을 가진 SNPs의 예측은 독립적인 유전자 발현 데이터에 의해 지지되는가?
• RQ4 정보 이론 기반 지표는 SNPs의 인구 수준에서의 유해성을 예측할 수 있는가?
• RQ5 결합 부위 친화도 변화는 관측된 유전적 부담과 대립유전자 빈도와 어떻게 관련되는가?

주요 결과

• 유전적 부담이 0.5를 초과하는 SNPs는 인간 게놈에 널리 퍼져 있어 유해한 영향을 미칠 가능성이 광범위하게 존재함을 시사한다.
• 높은 유전적 부담을 가진 SNPs는 메신저 RNA 스플라이싱에 영향을 주는 영역에 유의미하게 풍부하게 분포해 있어 기능적 관련성이 있음을 시사한다.
• 높은 부담을 가진 SNPs의 상당 부분이 유전자 발현 연구와 일치하는 예측을 보이며, 이는 생물학적 타당성을 지지한다.
• 이 방법은 전사 인자 결합의 변화로 인해 조절 서열이 손상될 가능성이 높은 SNPs를 성공적으로 식별한다.
• 이 프레임워크는 인구 수준의 적합도 영향을 기반으로 질병 관련 변이를 우선순위 정렬하기 위한 정량적, 정보 이론 기반 접근법을 제공한다.
• 결과는 정보 이론 기반 지표가 비암호화 변이의 진화적 적합도 결과를 효과적으로 모델링할 수 있음을 보여준다.