[논문 리뷰] Population Genetics of Identity By Descent

Pier Francesco Palamara|arXiv (Cornell University)|2014. 01. 01.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 19인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 무관한 개인들 간에 공유되는 유전적 일치 영역(Identity-by-Descent, IBD)을 기반으로 최근 인간의 인구역사적 변화를 추론하기 위해 공통조상 기반 수학 모델을 개발한다. 아슈케나지 유대인, 마아사이, 네덜란드 하위집단과 같은 다양한 인구집단에서 IBD 공유 패턴을 분석함으로써, 인구 증가, 초기 인구의 출현, 이주와 같은 미세한 인구역사적 사건들을 규명하며, IBD에 포함된 변이를 통해 돌연변이 빈도 추정도 가능하게 한다.

ABSTRACT

Recent improvements in high-throughput genotyping and sequencing technologies have afforded the collection of massive, genome-wide datasets of DNA information from hundreds of thousands of individuals. These datasets, in turn, provide unprecedented opportunities to reconstruct the history of human populations and detect genotype-phenotype association. Recently developed computational methods can identify long-range chromosomal segments that are identical across samples, and have been transmitted from common ancestors that lived tens to hundreds of generations in the past. These segments reveal genealogical relationships that are typically unknown to the carrying individuals. In this work, we demonstrate that such identical-by-descent (IBD) segments are informative about a number of relevant population genetics features: they enable the inference of details about past population size fluctuations, migration events, and they carry the genomic signature of natural selection. We derive a mathematical model, based on coalescent theory, that allows for a quantitative description of IBD sharing across purportedly unrelated individuals, and develop inference procedures for the reconstruction of recent demographic events, where classical methodologies are statistically underpowered. We analyze IBD sharing in several contemporary human populations, including representative communities of the Jewish Diaspora, Kenyan Maasai samples, and individuals from several Dutch provinces, in all cases retrieving evidence of fine-scale demographic events from recent history. Finally, we expand the presented model to describe distributions for those sites in IBD shared segments that harbor mutation events, showing how these may be used for the inference of mutation rates in humans and other species.

연구 동기 및 목표

• 무작위 개인 간 IBD 공유 패턴과 최근 인간 인구의 인구역사적 변화를 연결하는 정량적 공통조상 기반 모델을 개발하기 위해.
• 최근 인구역사적 사건을 탐지하는 데 통계적 검정력이 부족한 전통적 인구유전학적 방법의 한계를 극복하기 위해.
• 현대 게놈에서의 IBD 영역을 활용하여, 인구 증가, 붕괴, 이주와 같은 미세한 인구역사적 사건을 재구성하기 위해.
• IBD 영역 내부의 변이를 분석하여 돌연변이 빈도를 추론할 수 있도록 모델을 확장하기 위해.
• 이상적인 외부 교배 조건이 아닌 인구 내 숨겨진 내교배가 존재하는 경우(예: MKK 집단)에도, 미세한 인구 구조와 역사적 계층 구조를 탐지할 수 있는 방법의 유용성을 입증하기 위해.

제안 방법

• 다양한 인구역사적 상황 하에서 무작위 개인 간 IBD 공유 패턴의 분포를 모델링하기 위해 공통조상 이론을 사용한다.
• 일정한 인구 크기, 지수적 증가/감소, 다단계 인구역사 모델 하에서 IBD 영역의 기대 개수 및 길이 분포에 대한 해석적 표현을 유도한다.
• 우도 최대화 기반 추정 절차를 적용하여 효과적 인구 크기 및 이주율과 같은 인구역사적 파라미터를 추정한다.
• 알려진 인구역사 조건 하에서 모델의 정확성과 강인성을 검증하기 위해 시뮬레이션 데이터셋을 활용한다.
• IBD 영역 데이터를 전체 게놈 시퀀스 정보와 융합하여 IBD 영역에서의 돌연변이 축적을 모델링하고 돌연변이 빈도를 추정한다.
• IBD 공유 행렬에 다차원 척도화와 그래프 군집화를 적용하여 인구 구조를 시각화하고 재구성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전통적 방법으로는 탐지하기 어려운 최근 인구역사적 사건(예: 인구 증가, 붕괴, 이주)이 IBD 공유 패턴을 통해 드러날 수 있는가?
• RQ2 초기 인구의 출현이나 이주 같은 인구역사적 사건이 현대 인간 집단의 IBD 영역 분포에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 IBD 영역가 자연선택 또는 구조적 변형의 흔적을 어느 정도 담고 있는가?
• RQ4 IBD 영역 내부에 포함된 돌연변이를 활용하여 인구별 또는 유전자위별 돌연변이 빈도를 추정할 수 있는가?
• RQ5 숨겨진 내교배(예: MKK 집단에서 관찰되는 바와 같이)가 인구의 외부 교배를 전제로 하는 가정을 왜곡시키고, IBD 기반 추론에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 아슈케나지 유대인 집단에서의 IBD 공유 패턴은 역사적 기록과 일치하는 두 차례의 인구 증가 기간을 드러낸다.
• 마아사이 집단은 장거리 IBD 공유가 작은 상호연결된 하위집단들의 인구역사적 특징을 반영하며, 단일 큰 외부 교배 집단이 아닌 '마을 효과'를 보인다.
• 네덜란드 게놈 프로젝트(Genome of the Netherlands, GoNL) 데이터셋에서 IBD 기반 군집화 분석이 네덜란드 각 주의 미세한 지역적 인구 구조를 성공적으로 복원한다.
• IBD 공유가 구조적 변형이 있는 유전자 영역과 자연선택을 받는 유전자위에서 풍부하게 관찰되어 기능적 의미가 있음을 시사한다.
• 모델은 복잡한 상황에서도 인구 크기 변화와 이주율과 같은 인구역사적 파라미터를 시뮬레이션 데이터에서 정확하게 재구성한다.
• IBD 영역에 존재하는 돌연변이는 인간의 돌연변이 빈도 추정에 신뢰할 수 있는 자료를 제공하며, 이 방법을 통해 게놈 영역 및 인구 간 돌연변이 빈도의 변동성을 추론할 수 있다.