[논문 리뷰] Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients

Xiaojun Cai, Huizhu Song외 8명|arXiv (Cornell University)|2020. 02. 01.

Renal Transplantation Outcomes and Treatments참고 문헌 35인용 수 10

한 줄 요약

이 연구는 52명의 중국인 폐이식 수혜자에서 807건의 전체 혈액 농도 측정치를 이용하여 타크롤imus의 인구집단 약동학 모델을 개발하였다. 이는 적혈구 수용량, CYP3A5*3 유전자형, 베로나졸 공복용, 수술 후 일수를 청소율의 주요 예측인자로 규명하였으며, CYP3A5*1/*3 유전자형 환자에게는 수술 후 8일째 목표 혈중 농도(10–15 ng/mL)를 달성하기 위해 보다 높은 초기 복용량(0.04 mg/kg q12h)을 권고하였다.

ABSTRACT

We aimed to develop a population pharmacokinetic model of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients, and propose model based dosing regimens for individualized treatment. We obtained 807 tacrolimus whole blood concentrations from 52 lung transplant patients and genotyped CYP3A5*3. Population pharmacokinetic analysis was performed using nonlinear mixed effects modeling. Monte Carlo simulations were employed to design initial dosing regimens. Tacrolimus pharmacokinetics was described by a one compartment model with first order absorption and elimination process. The mean estimated apparent clearance was 13.1 l/h with 20.1% inter subject variability in CYP3A5*3/*3 70kg patients with 30% hematocrit and voriconazole free therapy, which is lower than that in Caucasian(17.5 to 36.5 l/h). Hematocrit, postoperative days, tacrolimus daily dose, voriconazole cotherapy, and CYP3A5*3 genotype were identified as significant covariates for tacrolimus clearance. To achieve the target trough concentration (10 to 15 ng/ml) on the 8th day after transplantation, CYP3A5*1/*3 patients with voriconazole free cotherapy, a higher initial dosage than the current regimen of 0.04 mg/kg q12h should be recommened. Given the nonlinear kinetics of tacrolimus and large variability, population pharmacokinetic model should be combined with therapeutic drug monitoring to optimize individualized therapy.

연구 동기 및 목표

• 중국 폐이식 수혜자에서 타크롤imus의 인구집단 약동학 모델을 개발하기 위해.
• 이 인구집단에서 타크롤imus 청소율에 영향을 미치는 유의미한 공변량을 규명하기 위해.
• 모델 예측과 치료 목표를 바탕으로 초기 복용량 계획을 최적화하기 위해.
• 약동학 모델링과 치료적 약물 모니터링을 통합하여 개인화된 치료를 지원하기 위해.
• 조기 이식 후 단계에서 목표 혈중 농도 달성률(10–15 ng/mL)을 향상시키기 위해.

제안 방법

• 52명의 중국 폐이식 수혜자에서 807건의 타크롤imus 전체 혈액 농도 측정치를 수집하였다.
• 비선형 혼합효모 모델링(NONMEM)을 수행하여 인구집단 약동학적 파라미터를 추정하였다.
• CYP3A5*3 유전자형, 적혈구 수용량, 수술 후 일수, 일일 복용량, 베로나졸 공복용 등의 공변량을 통합하였다.
• 1 compartment 모델에 1차 반응 속도 흡수 및 제거 동역학을 적용하였다.
• 10–15 ng/mL 혈중 농도를 목표로 하여 초기 복용량 계획을 수립하기 위해 몬테카를로 시뮬레이션을 수행하였다.
• 시각적 예측 검증 및 적합도 플롯을 이용하여 모델 성능을 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 중국 폐이식 수혜자에서 타크롤imus 청소율에 영향을 미치는 주요 공변량은 무엇인가요?
• RQ2 CYP3A5*3 유전자형은 이 인구집단에서 타크롤imus 약동학에 어떻게 영향을 미치나요?
• RQ3 수술 후 8일째에 목표 타크롤imus 혈중 농도(10–15 ng/mL)를 달성하기 위한 최적의 초기 복용량 계획은 무엇인가요?
• RQ4 이 코hort에서 베로나졸 공복용은 타크롤imus 청소율에 어떻게 영향을 미치나요?
• RQ5 적혈구 수용량 수준이 이 환자군에서 타크롤imus 청소율에 어느 정도의 영향을 미치나요?

주요 결과

• 30% 적혈구 수용량을 가진 70kg의 CYP3A5*3/*3 환자에서 타크롤imus의 평균 명백 청소율은 13.1 L/h였으며, 이는 유럽계 환자에서 보고된 값(17.5–36.5 L/h)보다 낮았다.
• 적혈구 수용량, 수술 후 일수, 일일 복용량, 베로나졸 공복용, CYP3A5*3 유전자형은 모두 타크롤imus 청소율의 유의미한 예측인자였다.
• 베로나졸을 복용하지 않는 CYP3A5*1/*3 환자에게서는 현재 표준 복용량(0.04 mg/kg q12h)보다 높은 초기 복용량이 필요하여 수술 후 8일째에 목표 혈중 농도에 도달할 수 있다.
• 모델 예측에 따르면, 표준 복용량을 받는 CYP3A5*1/*3 환자 중 80%는 목표 혈중 농도 범위에 도달하지 못할 것으로 예상된다.
• 시각적 예측 검증을 통해 관측된 데이터에 대한 적합도가 우수한 것으로 확인되어 인구집단 모델의 예측 성능이 양호하였다.
• 이 연구는 약동학 모델링과 치료적 약물 모니터링을 통합하여 개인화된 타크롤imus 복용량 조절의 중요성을 재확인하였다.