[논문 리뷰] Powerful genome-wide design and robust statistical inference in two-sample summary-data Mendelian randomization

Qingyuan Zhao, Yang Chen외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 04. 19.

Genetic Associations and Epidemiology인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 통계적 검정력과 강건성을 향상시키기 위해 천 개가 넘는 유전자 도구와 경험적 부분 베이즈 추정기를 사용하는 전장 유전체 두 샘플 요약자료 메타분석 방법을 제안한다. 진정한 강도에 따라 도구를 가중치화하여 약한 도구와 복합유전자작용의 편향을 줄이고, 더 정밀한 인과 효과 추정치를 도출하며, 신뢰구간을 상당히 좁힐 수 있다. 주요 발견은 비만(BMI)이 뇌경색에 미치는 인과 오즈오즈비가 1.19(95% 신뢰구간: 1.07–1.32)이며, 고밀도 지용단백질 콜레스테롤(HDL-C)이 관상동맥질환에 미치는 인과 오즈오즈비가 0.78(95% 신뢰구간: 0.73–0.84)임을 보여준다.

ABSTRACT

Two-sample summary-data Mendelian randomization (MR) has become a popular research design to estimate the causal effect of risk exposures. With the sample size of GWAS continuing to increase, it is now possible to utilize genetic instruments that are only weakly associated with the exposure. To maximize the statistical power of MR, we propose a genome-wide design where more than a thousand genetic instruments are used. For the statistical analysis, we use an empirical partially Bayes approach where instruments are weighted according to their strength, thus weak instruments bring less variation to the estimator. The estimator is highly efficient with many weak genetic instruments and is robust to balanced and/or sparse pleiotropy. We apply our method to estimate the causal effect of body mass index (BMI) and major blood lipids on cardiovascular disease outcomes and obtain substantially shorter confidence intervals. Some new and statistically significant findings are: the estimated causal odds ratio of BMI on ischemic stroke is 1.19 (95% CI: 1.07--1.32, p-value < 0.001); the estimated causal odds ratio of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) on coronary artery disease (CAD) is 0.78 (95% CI 0.73--0.84, p-value < 0.001). However, the estimated effect of HDL-C becomes substantially smaller and statistically non-significant when we only use the strong instruments. By employing a genome-wide design and robust statistical methods, the statistical power of MR studies can be greatly improved. Our empirical results suggest that, even though the relationship between HDL-C and CAD appears to be highly heterogeneous, it may be too soon to completely dismiss the HDL hypothesis.

연구 동기 및 목표

• 단일 유전적 변이체가 아닌 몇 개의 전장 유전체 유의성가지 SNP에 의존하는 전통적인 두 샘플 MR 연구에서의 통계적 검정력이 제한되는 문제를 해결하기 위해.
• 전장 유전체에 걸쳐 수천 개의 유전자 변이체를 활용하여 약한 도구와 복합유전자작용 문제를 해결하기 위해.
• 균형 잡힌 또는 희박한 복합유전자작용과 GWAS 요약자료의 측정 오차 하에서도 유효한 강건하고 효율적인 추정기를 개발하기 위해.
• 실제 GWAS 자료를 활용하여 비만과 혈액 지질이 심장혈관질환 결과에 미치는 인과 효과 추정의 정밀도를 향상시키기 위해.

제안 방법

• 전장 유전체 전역에서 공통 유전자 변이체 1,000개 이상를 도구변수로 사용하는 전장 유전체 설계를 제안한다.
• 진정한 강도에 기반해 도구를 가중치화하는 경험적 부분 베이즈 접근법을 도입하여 약한 도구로 인한 분산을 줄인다.
• GWAS 요약통계의 측정 오차와 약한 도구로 인한 편향을 보정하기 위해 강건한 조정된 프로파일 스코어 방법을 적응적으로 적용한다.
• 도구의 유효성을 모델링하고 불확실성 하에서 추정 효율성을 향상시키기 위해 스플라인-슬랩 사전 분포 프레임워크를 사용한다.
• 두 단계 추정 절차를 활용: 먼저 도구별 효과를 추정한 후, 이질성과 복합유전자작용을 고려한 수축 가중 평균을 통해 통합한다.
• 모델 가정과 도구 이질성을 평가하기 위해 표준화 잔차도 및 분위수-분위수 도표와 같은 진단 도구를 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전장 유전체 유전자 도구를 사용함으로써 기존에 전장 유전체 유의성가지 SNP만을 사용하는 두 샘플 MR의 통계적 검정력을 상당히 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 많은 도구가 약하고 복합유전자작용이 존재할 경우 추정 효율성과 강건성을 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 약한 도구와 복합유전자작용을 고려할 때도 HDL-C가 관상동맥질환에 미치는 인과 효과가 여전히 유의미한가?
• RQ4 강한 도구에 한정하여 분석을 제한할 경우 HDL-C가 관상동맥질환에 미치는 추정 인과 효과에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 요약자료 기반 MR에서 측정 오차와 이질적인 복합유전자작용 존재 하에서도 강건한 통계적 추론을 달성할 수 있는가?

주요 결과

• 뇌경색에 대한 비만(BMI)의 인과 오즈오즈비는 1.19(95% 신뢰구간: 1.07–1.32, p ≤ 0.001)로 추정되어 통계적으로 유의미한 인과 효과를 나타낸다.
• 관상동맥질환에 대한 고밀도 지용단백질 콜레스테롤(HDL-C)의 인과 오즈오즈비는 0.78(95% 신뢰구간: 0.73–0.84, p ≤ 0.001)로 보이고, 보호 효과를 시사한다.
• 강한 도구에 한정하여 분석한 결과, HDL-C가 관상동맥질환에 미치는 영향은 상당히 작아지고 유의미하지 않게 되었으며, 이는 약한 도구 포함의 중요성을 강조한다.
• 이 방법은 이전 MR 연구에 비해 상당히 좁은 신뢰구간을 도출하여 인과 효과 추정의 정밀도를 향상시킨다.
• 진단 도표 분석 결과, 모델 가정은 합리적으로 만족되었으며, 표준화 잔차는 도구 가중치와 약간의 상관관계 없이 표준 정규분포를 따르고 있음을 보여준다.
• 모든 결과, 진단 도구를 재현할 수 있도록 R 패키지 mr.raps를 제공하여 재현 가능성을 확보한다.