[논문 리뷰] Predicting Cellular Responses to Novel Drug Perturbations at a Single-Cell Resolution

Leon Hetzel, Simon Böhm외 4명|arXiv (Cornell University)|2022. 04. 28.

Single-cell and spatial transcriptomics인용 수 42

한 줄 요약

ChemCPA는 보지 않은 약물에 대한 단일 세포 유전자 발현 반응을 예측하는 인코더-디코더 모델로, 약물의 분자 구조를 통합하고 bulk RNA HTS 데이터로부터의 전이 학습을 통해 단일 세포 해상도의 대조적 섭동 예측을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Single-cell transcriptomics enabled the study of cellular heterogeneity in response to perturbations at the resolution of individual cells. However, scaling high-throughput screens (HTSs) to measure cellular responses for many drugs remains a challenge due to technical limitations and, more importantly, the cost of such multiplexed experiments. Thus, transferring information from routinely performed bulk RNA HTS is required to enrich single-cell data meaningfully. We introduce chemCPA, a new encoder-decoder architecture to study the perturbational effects of unseen drugs. We combine the model with an architecture surgery for transfer learning and demonstrate how training on existing bulk RNA HTS datasets can improve generalisation performance. Better generalisation reduces the need for extensive and costly screens at single-cell resolution. We envision that our proposed method will facilitate more efficient experiment designs through its ability to generate in-silico hypotheses, ultimately accelerating drug discovery.

연구 동기 및 목표

• 제한된 scRNA-seq 스크리닝 용량으로 인해 보지 않은 약물의 단일 세포 해상도에서의 섭동 반응을 예측할 필요성을 동기화한다.
• 약물 구조를 사용해 보지 않은 화합물에 대한 섭동을 일반화하는 모델을 개발한다.
• 단일 세포 일반화를 향상시키기 위해 전이 학습을 통해 bulk RNA HTS 데이터를 활용한다.
• 기저 상태, 약물, 공변량 구성요소가 서로 해석 가능한 잠재 공간으로 분리된 해석 가능한 잠재 공간을 제공한다.

제안 방법

• 적대적 분리(disentanglement)를 포함한 인코더-디코더 구조의 chemCPA를 도입한다.
• z_i는 z_c(세포주) 및 hat{s} z_d(약물과 용량)를 더해지는 가법적 잠재 공간을 사용한다.
• 분자 표현을 잠재적 섭동으로 매핑하기 위해 G, M, S라는 섭동 네트워크를 사용한다.
• 사전에 학습된 분자 인코더 G(RDKit 특징)를 고정하고 M과 S를 학습시켜 약물 섭동 z_d와 스케일링된 용량 hat{s}를 생성한다.
• 그래디언트 페널티가 있는 손실을 사용한 적대적 분류기로 기저 상태 z_i를 약물 및 공변량 정보로부터 분리시키며 학습한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 chemCPA가 학습 중 보지 못한 약물의 약물 구조를 활용해 섭동 반응을 예측할 수 있는가?
• RQ2 bulk RNA HTS(L1000)로부터의 전이 학습이 서로 다른 유전자 세트임에도 단일 세포 일반화를 향상시키는가?
• RQ3 잠재 공간의 해석적 분리로 약물 대 세포주 효과의 속성을 해석 가능하게 설명할 수 있는가?
• RQ4 용량, 세포주, 보지 못한 화합물에 대한 대조적(predictions)에서 chemCPA의 성능은 얼마나 우수한가?

주요 결과

• ChemCPA는 unseen drug-covariate 조합에 대한 일반화에서 CPA 및 scGen보다 우수한 성능을 보인다.
• bulk L1000 데이터에 대한 chemCPA 사전학습은 최고의 성능을 낳으며, 모든 유전자 및 DEG 중심의 r2 점수에서 상당한 이득을 제공한다.
• 확장된 유전자 세트를 사용할 경우, 사전학습된 ChemCPA는 견고하게 작동하며 종종 기준선보다 우수하지만, 비사전학습 ChemCPA는 저조할 수 있다.
• 모델은 보지 못한 약물에 대한 불확실성 측정치를 제공하며 이는 일반화 능력과 상관관계가 있다.
• 잠재 섭동 임베딩은 MoA별로 군집화되어 약물 표현에 의미 있는 생물학적 구조가 있음을 시사한다.
• 이 방법은 섭동 네트워크를 통해 보지 못한 화합물에 대한 예측을 가능하게 하며, 이전 CPA가 보지 않은 약물을 필요로 했던 점을 보완한다.