[논문 리뷰] Predicting Cellular Responses with Variational Causal Inference and Refined Relational Information

Yulun Wu, Robert A. Barton외 6명|arXiv (Cornell University)|2022. 09. 30.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 단일세포 유전자 발현을 반사적 간섭 상황에서 예측하기 위해 유전자 조절 네트워크(GRNs)와 그래프 신경망을 통합한 변동 베이지안 인과 추론 프레임워크인 graphVCI를 제안한다. 사전 훈련 중 인접행렬 업데이트 기법을 통해 GRNs를 정제함으로써 예측 성능을 향상시키고 생물학적으로 관련성이 있는 유전자 간 관계를 포착하며, 유전적 및 화학적 간섭에 대한 세포 반응 예측에서 최신 기술들을 능가한다.

ABSTRACT

Predicting the responses of a cell under perturbations may bring important benefits to drug discovery and personalized therapeutics. In this work, we propose a novel graph variational Bayesian causal inference framework to predict a cell's gene expressions under counterfactual perturbations (perturbations that this cell did not factually receive), leveraging information representing biological knowledge in the form of gene regulatory networks (GRNs) to aid individualized cellular response predictions. Aiming at a data-adaptive GRN, we also developed an adjacency matrix updating technique for graph convolutional networks and used it to refine GRNs during pre-training, which generated more insights on gene relations and enhanced model performance. Additionally, we propose a robust estimator within our framework for the asymptotically efficient estimation of marginal perturbation effect, which is yet to be carried out in previous works. With extensive experiments, we exhibited the advantage of our approach over state-of-the-art deep learning models for individual response prediction.

연구 동기 및 목표

• 대체적 추론를 사용하여 개별 세포의 간섭에 대한 반응을 예측하는 딥러닝 프레임워크를 개발하는 것.
• 그래프 컨volution 네트워크를 위한 데이터 적응형 인접행렬 업데이트 기법을 사용해 유전자 조절 네트워크(GRNs)를 정련함으로써 모델 성능을 향상시키는 것.
• 단일세포 데이터에서 경계 간섭 효과의 안정적이고 점근적으로 효율적인 추정을 가능하게 하는 것.
• 생물학적 지식을 GRNs에서 통합하여 변동 베이지안 인과 추론 프레임워크에 적용함으로써 더 정확하고 해석 가능한 예측을 가능하게 하는 것.
• 정련된 GRNs를 알려진 전사 인자 타겟과 비교하여 학습된 유전자 간 관계의 생물학적 관련성을 검증하는 것.

제안 방법

• 대체적 유전자 발현을 모델링하기 위해 변동 베이지안 추론과 그래프 신경망을 융합한 그래프 변동 인과 추론(GRAPHVCI) 프레임워크를 제안한다.
• 사전 훈련 중에 ATAC-seq 데이터로부터 유도된 초기 GRNs를 학습을 통해 더 관련성이 높은 유전자-유전자 관계를 학습함으로써 정련하는 그래프 컨volution 네트워크(GCN)를 위한 인접행렬 업데이트 기법을 도입한다.
• 훈련 안정성 향상과 런 간 성능 향상을 위해 복원 집합기에서 키 기반 주의 메커니즘을 활용한다.
• GRNs의 관계 정보를 모델 최적화 과정에 통합한 변동 하한 경계를 유도한다.
• 정련된 GRN의 간 가장 확률적 추정치로 사용하여 전사 인자 타겟에 대한 ChEA 데이터베이스와의 유효성을 검증한다.
• 조기 정지 및 아블레이션 연구를 통해 GRN 정련이 모델 수렴 및 예측 정확도에 미치는 영향을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 그래프 기반의 변동 베이지안 인과 추론 모델은 반사적 간섭 상황에서 단일세포 유전자 발현의 개인 맞춤 예측을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 데이터 적응형 인접행렬 업데이트 기법을 사용해 초기 GRN을 정련하면 모델 성능과 생물학적 관련성이 향상되는가?
• RQ3 노이즈가 많거나 완전하지 않은 GRNs가 존재할 경우, 주의 메커니즘의 선택(키 기반 대비 키 비기반)이 모델의 안정성과 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 정련된 GRN이 학습한 간선들이 생물학적 데이터베이스에서 알려진 전사 인자-타겟 상호작용과 어느 정도 일치하는가?
• RQ5 이전 연구에서 부족했던, 경계 간섭 효과의 점근적으로 효율적인 추정을 모델이 달성할 수 있는가?

주요 결과

• 인접행렬 업데이트 기법을 통해 생성된 정련된 GRN은 Marson 데이터셋에서 전체 유전자 및 차별적 발현 유전자 모두에서 모델 수렴 속도와 예측 성능 향상을 보였다.
• 키 기반 주의를 사용한 graphVCI는 초기 설정된 하이퍼파rameter ω₁이 기본 VCI 모델보다 훨씬 높게 설정된 경우에도 여러 런에 걸쳐 안정적인 성능을 기록했다.
• 정련된 GRN은 STAT1과 IRF1과 같은 알려진 전사 인자 타겟을 식별하는 데에서 기초적인 상관관계 기반 GRN보다 높은 정밀도를 보였으며, 특히 고정밀도 영역에서 두드러졌다.
• 정밀도-재현율 곡선 분석 결과, 정련된 GRN은 ChEA 데이터베이스의 진정한 조절 상호작용을 식별하는 데에서 유전자-유전자 상관관계 기준 벤치마크보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 모델은 CRISPRa 실험에서 MAP4K1과 GATA3의 과발현에 따른 유전자 발현 이동의 방향성과 크기를 성공적으로 재구성했으며, CD8+ T세포에서의 진짜 분포와 밀접하게 일치했다.
• 아블레이션 연구를 통해 GRN 정련이 특히 키 비기반 주의를 사용할 경우 모델 성능 향상에 크게 기여함을 확인하였으며, 이는 모델의 강건성에 GRN 품질이 중요한 영향을 미친다는 것을 시사한다.