[논문 리뷰] Predicting drug-target interaction using 3D structure-embedded graph representations from graph neural networks

Jaechang Lim, Seongok Ryu외 4명|arXiv (Cornell University)|2019. 04. 17.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 5인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 거리 인식 그래프 어텐션과 게이트 보강을 사용하여 단백질-리간드 복합체의 3D 구조적 정보를 그래프 표현에 직접 통합하는 그래프 신경망(GNN) 모델을 제안한다. 이 모델은 DUD-E 데이터셋에서 가상 스크리닝 시 AUROC 0.968, 자세 예측 시 AUROC 0.935를 기록하며 도킹 및 기타 딥러닝 방법을 능가하는 최신 기술 수준의 성능을 달성했으며, 실제 화합물 집단에서의 활성 분포를 잘 재현한다.

ABSTRACT

Accurate prediction of drug-target interaction (DTI) is essential for in silico drug design. For the purpose, we propose a novel approach for predicting DTI using a GNN that directly incorporates the 3D structure of a protein-ligand complex. We also apply a distance-aware graph attention algorithm with gate augmentation to increase the performance of our model. As a result, our model shows better performance than docking and other deep learning methods for both virtual screening and pose prediction. In addition, our model can reproduce the natural population distribution of active molecules and inactive molecules.

연구 동기 및 목표

• 단백질-리간드 복합체의 3D 구조적 정보를 활용하여 약물-표적 상호작용(DTI) 예측 정확도를 향상시키기 위해.
• 도킹 및 기존 딥러닝 모델이 다양한 화합물 라이브러리에서 일반화 및 성능 면에서 겪는 한계를 해결하기 위해.
• 공간적 상호작용과 분자 간 상호작용을 3D-임bedded 그래프 표현을 통해 포착할 수 있는 그래프 신경망 아키텍처를 개발하기 위해.
• 기준 데이터셋을 사용하여 가상 스크리닝 및 자세 예측 작업에서 모델 성능을 평가하기 위해.
• 모델이 실제 화합물 집단에서 활성 및 비활성 분자의 자연스러운 분포를 얼마나 잘 재현하는지 조사하기 위해.

제안 방법

• 원자 좌표를 기반으로 단백질-리간드 복합체의 그래프 표현을 구성하며, 원자가 노드이고 공유 결합/분자 간 상호작용이 간선이 된다.
• 상호원자 간 거리를 인코딩하여 인접 행렬에 3D 공간 정보를 통합함으로써 GNN이 3D 구조적 종속성을 학습할 수 있도록 한다.
• 공간적 근접도와 상호작용 유형에 따라 이웃 원자의 중요도를 가중치로 설정하기 위해 거리 인식 그래프 어텐션 메커니즘과 게이트 보강을 적용한다.
• GNN 아키텍처가 리간드 및 단백질 노드를 동시에 처리하여 복합체의 공동 표현을 학습한다.
• 모델은 DUD-E 데이터셋을 사용하여 가상 스크리닝, PDBbind 데이터셋을 사용하여 자세 예측에 대해 엔드 투 엔드로 훈련된다.
• 모델 성능 평가에는 AUROC, 조정된 LogAUC 및 활성 분포 분석을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단백질-리간드 복합체의 3D 구조적 정보를 직접 통합하는 GNN 모델이 기존 도킹 및 다른 딥러닝 모델보다 DTI 예측에서 뛰어난 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 거리 인식 어텐션과 게이트 보강의 통합이 핵심 분자 간 상호작용을 포착하는 데 모델의 능력을 어떻게 향상시키는가?
• RQ3 ChEMBL 및 MUV 데이터셋의 실험적으로 확인된 활성 및 비활성 화합물에 대해 모델이 얼마나 잘 일반화되는가?
• RQ4 모델이 활성 및 비활성 분자의 자연스러운 인구 분포를 재현하는가, 예측 활성도에서 인위적인 피크(0.0 및 1.0 근처)를 피하는가?
• RQ5 화학적으로 다양성이 높은 데이터셋에서 DUD-E 훈련 세트를 초월해 일반화하는 데 있어 모델의 한계는 무엇인가?

주요 결과

• DUD-E 가상 스크리닝 벤치마크에서 모델은 AUROC 0.968을 기록하여 도킹 및 기타 딥러닝 모델을 크게 앞서는 성능을 보였다.
• PDBbind 데이터셋에서의 자세 예측 작업에서 모델은 AUROC 0.935를 기록하여 결합 자세 평가에서 뛰어난 성능을 입증했다.
• 모델은 활성 및 비활성 분자의 자연스러운 인구 분포를 성공적으로 재현하였으며, 0.0 및 1.0 근처에 인위적인 피크가 최소한으로 발생했다.
• 실험적으로 확인된 화합물로 구성된 ChEMBL 데이터셋에서 모델의 AUROC는 0.633으로 떨어졌으며, DUD-E에 비해 일반화 능력이 떨어지는 것으로 나타났다.
• 구조적 편향을 최소화하도록 설계된 MUV 데이터셋에서 모델의 AUROC는 약 0.536로, 거의 무작위 분류 성능에 가까웠다.
• ChEMBL 및 MUV에서의 성능 저하로 인해 DUD-E 훈련 세트가 전체 화학적 공간을 충분히 커버하지 못해 활성 분자의 스케일드 패턴에 과적합될 가능성이 있음을 시사한다.