[논문 리뷰] Predicting in vivo escape dynamics of HIV-1 from a broadly neutralizing antibody

Matthijs Meijers, Kanika Vanshylla외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 08. 06.

HIV Research and Treatment참고 문헌 49인용 수 27

한 줄 요약

이 연구는 11명의 환자에서 시행된 임상 시험 데이터를 바탕으로, 광범위한 중화 항체(bnAb)에 대한 HIV-1의 체내 탈출 역학을 예측하는 생물물리학적으로 근거를 지닌 적합도 모델을 개발한다. 모델은 항체 용량과 바이러스 부하가 바이러스 적합도의 주요 결정 요소임을 규명하며, 저항성과 복제 비용 사이의 진화적 트레이드오프로 인해 용량에 따라 민감성 및 저항성 변종의 적합도 순위가 달라지는 것을 밝혀내며, 치료 기간 동안 변종 빈도의 전환을 성공적으로 예측한다.

ABSTRACT

Broadly neutralizing antibodies are promising candidates for treatment and prevention of HIV-1 infections. Such antibodies can temporarily suppress viral load in infected individuals; however, the virus often rebounds by escape mutants that have evolved resistance. In this paper, we map an in vivo fitness landscape of HIV-1 interacting with broadly neutralizing antibodies, using data from a recent clinical trial. We identify two fitness factors, antibody dosage and viral load, that determine viral reproduction rates reproducibly across different hosts. The model successfully predicts the escape dynamics of HIV-1 in the course of an antibody treatment, including a characteristic frequency turnover between sensitive and resistant strains. This turnover is governed by a dosage-dependent fitness ranking, resulting from an evolutionary tradeoff between antibody resistance and its collateral cost in drug-free growth. Our analysis suggests resistance-cost tradeoff curves as a measure of antibody performance in the presence of resistance evolution.

연구 동기 및 목표

• 인간 숙주 내에서 HIV-1이 광범위한 중화 항체(bnAb)에 대해 어떻게 탈출하는지를 이해하기 위해.
• bnAb 치료 기간 동안 바이러스 적합도를 지배하는 주요 숙주 및 바이러스 인자를 규명하기 위해.
• 변종 특이적 복제 속도와 저항성 진화를 포괄하는 예측 가능한 적합도 모델을 개발하기 위해.
• 항체가 존재하지 않을 때 bnAb 저항성과 바이러스 적합도 비용 사이의 진화적 트레이드오프를 정량화하기 위해.
• 교차 검증을 통해 다양한 숙주 환경에서 모델의 예측 능력을 평가하기 위해.

제안 방법

• 11명의 HIV-1 감염 환자로부터의 시간 해상도를 가진 체내 데이터(카스키 등)를 사용하여 바이러스 부하, bnAb 농도 및 단일 바이러스 입자 게놈 시퀀스를 포함한다.
• 바이러스 복제 속도가 항체 용량(A)과 효과적 바이러스 부하(Nu)에 따라 달라지는 생물물리적 적합도 모델을 개발하며, 변종 특이적 매개변수로 기저 성장률(b0_i), 저항성(Ki), 사망률(d)를 포함한다.
• 생태학적 제약 조건을 위한 포화 모델을 적용: 복제 속도는 항체 중화(1/(1 + A/Ki))와 바이러스 부하 포화(exp(−CNu))로 감소한다.
• 종단 데이터에서 베이지안 추론을 통해 적합도 매개변수(b0_i, Ki, d, C)를 추정하며, 빈도가 0인 관측치에는 허위 빈도(가짜 카운트)를 적용한다.
• 한 명의 환자를 제외한 10명의 환자 데이터로 학습하고, 제외된 환자의 예측 궤적을 도출하는 방식으로 이탈자 제거 교차 검증을 시행한다.
• 예측 정확도를 평가하기 위해 샘플링 노이즈를 고려한 예측된 빈도 변화와 관측된 시간 간격 간의 변화를 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 항체 용량과 바이러스 부하는 bnAb 치료 기간 동안 HIV-1 변종의 체내 적합도에 어떻게 동시에 영향을 미치는가?
• RQ2 bnAb 저항성 돌연변이가 HIV-1에 대해 초래하는 적합도 비용의 성격과 크기는 어떠한가?
• RQ3 일관된 적합도 모델이 다양한 인간 숙주 간의 변종 특이적 탈출 역학을 예측할 수 있는가?
• RQ4 bnAb 용량에 따라 민감성 및 저항성 변종의 적합도 순위는 어떻게 변화하며, 관찰된 빈도 전환은 무엇에 의해 주도되는가?
• RQ5 기본 숙주 특이적 데이터만으로 모델이 바이러스 탈출 진화를 어느 정도까지 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 적합도 모델은 bnAb 치료 기간 동안 민감성 및 저항성 변종 간의 특징적인 빈도 전환을 포함한 바이러스 탈출 역학을 성공적으로 예측한다.
• 모델은 다양한 숙주 간에 바이러스 복제 속도를 결정하는 두 가지 보편적인 적합도 요인—항체 용량과 바이러스 부하—를 규명한다.
• 저항성-비용 트레이드오프가 정량화되었으며, bnAb 10-1074에 대해 높은 저항성을 가진 변종은 항체가 존재하지 않을 때 복제 능력이 떨어지는 것으로 나타났다.
• 지수적 바이러스 부하 제약 조건을 포함한 포화 모델은 선형 생태학적 모델보다 데이터에 더 잘 맞으며, BIC의 Δ = 24로 포화 모델이 유의미하게 유리하다.
• 샘플링 간격 간의 예측된 빈도 변화가 관측된 변화와 밀도 있게 일치하여, 현실적인 샘플링 노이즈 하에서 모델의 예측 능력이 검증되었다.
• 전체 데이터셋에서 추정한 적합도 매개변수(b0_i, Ki, d, C)가 이탈자 제거 학습 세트에서 추정한 값들과 일관되며, 숙주 간 약간의 보편성에 기반한 결과를 지지한다.