[논문 리뷰] Predicting inhibitors for SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase using machine learning and virtual screening

Romeo Cozac, N Medzhidov외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 06. 09.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 24인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 단백질의 3차원 구조가 필요 없이 리간드 기반 데이터만을 사용하여 SARS-CoV-2 RNA-의존 RNA 중합효소(RdRp) 억제제를 예측하기 위한 기계학습 및 가상 스크리닝 접근법을 제안한다. 이 방법은 리모데시비르와 발록사비르 마르복시르와 같은 알려진 RpdRp 억제제를 성공적으로 특정하였으며, 재사용 가능한 항바이러스제(베크라불비르, 파리타프레비르, 팔다프레비르)와 항염증제(루페올, 베텔루닌산, 올로리식산)도 확인하였으며, 이들 모두 도킹 시뮬레이션에서 유리한 결합 에너지를 보였다.

ABSTRACT

Global coronavirus disease pandemic (COVID-19) caused by newly identified SARS- CoV-2 coronavirus continues to claim the lives of thousands of people worldwide. The unavailability of specific medications to treat COVID-19 has led to drug repositioning efforts using various approaches, including computational analyses. Such analyses mostly rely on molecular docking and require the 3D structure of the target protein to be available. In this study, we utilized a set of machine learning algorithms and trained them on a dataset of RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors to run inference analyses on antiviral and anti-inflammatory drugs solely based on the ligand information. We also performed virtual screening analysis of the drug candidates predicted by machine learning models and docked them against the active site of SARS- CoV-2 RdRp, a key component of the virus replication machinery. Based on the ligand information of RdRp inhibitors, the machine learning models were able to identify candidates such as remdesivir and baloxavir marboxil, molecules with documented activity against RdRp of the novel coronavirus. Among the other identified drug candidates were beclabuvir, a non-nucleoside inhibitor of the hepatitis C virus (HCV) RdRp enzyme, and HCV protease inhibitors paritaprevir and faldaprevir. Further analysis of these candidates using molecular docking against the SARS-CoV-2 RdRp revealed low binding energies against the enzyme active site. Our approach also identified anti-inflammatory drugs lupeol, lifitegrast, antrafenine, betulinic acid, and ursolic acid to have potential activity against SARS-CoV-2 RdRp. We propose that the results of this study are considered for further validation as potential therapeutic options against COVID-19.

연구 동기 및 목표

• 3차원 단백질 구조에 의존하지 않고 SARS-CoV-2 RNA-의존 RNA 중합효소(RdRp)의 잠재적 억제제를 식별하기 위해.
• 기존 RpdRp 억제제의 리간드 정보만으로 훈련된 기계학습 모델의 유효성을 평가하기 위해.
• 예측된 후보 물질에 대해 가상 스크리닝 및 분자 도킹을 수행하여 SARS-CoV-2 RpdRp 활성 부위에 대한 결합 친화도를 평가하기 위해.
• 기존 항바이러스제 및 항염증제의 약물 재사용 가능성을 탐색하여 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 치료제로 활용하기 위해.

제안 방법

• 기존 RpdRp 억제제의 리간드 기반 분자 기술자(Descriptors)만을 사용하여 다양한 기계학습 알고리즘을 훈련시켰다.
• 훈련된 모델을 활용해 항바이러스제 및 항염증제의 화학 구조만을 기반으로 잠재적 억제제를 예측하였다.
• SARS-CoV-2 RpdRp 활성 부위에 대한 분자 도킹을 통해 예측된 후보 물질의 가상 스크리닝을 수행하였다.
• 리간드-RpdRp 복합체의 안정성을 평가하기 위해 결합 에너지를 계산하였으며, 낮은(더 음수에 가까운) 값일수록 더 강한 결합 친화도를 의미한다.
• 예측된 억제제를 검증하기 위해 SARS-CoV-2 RpdRp의 3차원 구조(PDB ID 미기재)를 도킹 시뮬레이션에 사용하였다.
• 기계학습 신뢰도 점수와 도킹 결합 에너지의 두 가지 기준을 바탕으로 상위 후보 물질을 선별하여 추가 분석을 수행하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 리간드 데이터만으로 훈련된 기계학습 모델이 SARS-CoV-2 RpdRp에 효과적인 억제제를 예측할 수 있는가?
• RQ2 기존 항바이러스제 또는 항염증제 중에서 SARS-CoV-2 RpdRp 활성 부위에 높은 예측 친화도를 보이는 물질은 무엇인가?
• RQ3 예측된 억제제의 결합 에너지는 리모데시비르와 같은 알려진 RpdRp 억제제와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ4 가상 스크리닝 및 도킹 분석이 리간드 전용 기계학습 모델의 예측을 신뢰성 있게 검증할 수 있는가?
• RQ5 이러한 기계학습과 가상 스크리닝의 융합적 접근을 통해 어떤 새로운 약물 재사용 후보가 도출되는가?

주요 결과

• 기계학습 모델은 리모데시비르와 발록사비르 마르복시르를 효과적인 RpdRp 억제제로 성공적으로 예측하였으며, 이들 모두 임상적으로 SARS-CoV-2에 활성 작용을 한다.
• HCV RpdRp 억제제인 베크라불비르는 SARS-CoV-2 RpdRp에 유리한 결합 에너지를 보이는 후보로 예측되었다.
• HCV 프로테아제 억제제인 파리타프레비르와 팔다프레비르 역시 SARS-CoV-2 RpdRp 활성 부위에 강한 결합을 보일 것으로 예측되었다.
• 루페올, 리피티그라스트, 안트라페닌, 베텔루닌산, 올로리식산과 같은 항염증제는 낮은 결합 에너지를 보이며 잠재적 RpdRp 억제제로 확인되었다.
• 가상 스크리닝 및 도킹 분석을 통해 상위 예측 물질의 강한 결합 친화도가 확인되어 치료 후보로의 잠재력이 뒷받침되었다.
• 본 연구는 단백질의 3차원 구조에 대한 사전 지식 없이도 리간드 전용 기계학습 모델이 SARS-CoV-2 RpdRp에 대한 약물 후보를 효과적으로 우선순위 정렬할 수 있음을 입증하였다.